維生素D與急性心肌梗死的研究進展

楊 陽，吳 嘉 綜述，汪俊軍△ 審校

(1.江蘇省常州市金壇區(qū)人民醫(yī)院檢驗科 213200；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院檢驗科 210002)

維生素D(VD)是一種脂溶性維生素，在鈣和骨代謝中起著至關(guān)重要的作用。近年來，VD的其他作用越來越引起人們的興趣,嚴重缺乏VD是急性冠狀動脈綜合征患者住院期間發(fā)生心血管死亡事件的獨立預(yù)測因子[1]。VD受體存在于血管平滑肌和心肌細胞表面，VD活性形式1,25-二羥基維生素D[1,25(OH)2D]與VD受體的相互作用有多種潛在的心血管益處，包括減少腎素的產(chǎn)生，保持血管平滑肌細胞的松弛，減少形成動脈粥樣硬化的泡沫細胞等。本綜述介紹了VD與心肌梗死的作用機制，對于預(yù)防心肌梗死及改善心肌梗死患者預(yù)后具有一定意義。

1 VD與心血管疾病的病理生理

VD是一種脂溶性維生素，主要是經(jīng)紫外線照射后在皮膚組織中合成，少量經(jīng)攝取食物獲得。VD進入血液后，與VD結(jié)合蛋白結(jié)合并被轉(zhuǎn)運至肝臟，在肝臟微粒體25-羥化酶的作用下，羥化生成VD的主要形式25-羥VD(25-OH-D)，然后在腎小管上皮細胞線粒體內(nèi)的1α-羥化酶的催化作用下，轉(zhuǎn)變成具有生物活性形式的VD，即1,25(OH)2D，最后VD與VD受體結(jié)合,可在全身組織細胞中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，包括腦、心肌、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞及巨噬細胞等。最近的研究表明,在心肌細胞和血管平滑肌細胞中也發(fā)現(xiàn)了1α-羥化酶，并且VD受體在體內(nèi)多種組織細胞廣泛表達，包括腦、心肌、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞及巨噬細胞等，VD對于心血管疾病尤其是心肌梗死的影響引起人們較多的關(guān)注[2-3]。VD可能通過影響動脈粥樣硬化斑塊、瘦素、炎癥反應(yīng)等機制來引發(fā)心肌梗死。

2 VD和動脈粥樣硬化斑塊

心肌梗死作為是一種嚴重的心血管疾病，是由于冠狀動脈閉塞，使部分心肌因嚴重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死的病理過程。動脈粥樣硬化斑塊破裂是引起冠狀動動脈閉塞的主要原因。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組蛋白水解酶的家族，它們受到多種信號的調(diào)控，在動脈粥樣硬化期間，這些信號介導(dǎo)細胞外基質(zhì)(ECM)的變化。過度表達MMPs激活形式的細胞聚集，可促進動脈粥樣硬化內(nèi)細胞外基質(zhì)的局部結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂。MMPs可參與心肌梗死后的心臟重塑和心肌病的發(fā)展。在動脈粥樣硬化斑塊和泡沫細胞聚集區(qū)域發(fā)現(xiàn)不同類型的MMPs，并與斑塊重塑及斑塊的穩(wěn)定性和心肌重塑直接相關(guān)。因此，MMPs可能是參與心肌梗死發(fā)病機制的一部分原因。有關(guān)報道表明，血漿MMP-4水平與糖尿病患者在5年內(nèi)并發(fā)急性心肌梗死有關(guān)，可作為心血管不良事件的獨立預(yù)測因子[4]。然而，VD可抑制MMPs的表達，與心血管疾病的發(fā)生成負相關(guān)關(guān)系，已有研究證實，VD的嚴重缺乏可作為心血管疾病的獨立預(yù)測因子。在最近關(guān)于心肌梗死患者中的研究表明，急性心肌梗死患者，VD缺乏或者不足的患者在入院時表現(xiàn)出較高的MMP-2活性[5-6]。

另一方面，動脈粥樣硬化斑塊與動脈鈣化存在密不可分的關(guān)系。動脈粥樣硬化病變主要在動脈內(nèi)膜，隨著脂質(zhì)斑塊的形成到纖維斑塊的出血、破裂、進而形成不穩(wěn)定斑塊，整個過程與冠狀動脈鈣化存在某種關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，VD 的水平與冠狀動脈鈣化評分呈負相關(guān)，提示了VD的不足可能促進了冠狀動脈鈣化的發(fā)生,而且呈進行性改變[7]。其機制可能如下：(1)高水平的VD不僅能夠抑制巨噬細胞吞噬膽固醇，減少泡沫細胞的形成 ，而且能夠抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)，降低鈣離子在平滑肌細胞中的積累，抑制血管鈣化[8-9]。(2)高水平的VD能夠降低糖尿病、高血壓、高血脂等導(dǎo)致動脈硬化疾病的發(fā)生，從而間接降低心血管疾病的發(fā)生。有學(xué)者對1 879例內(nèi)分泌疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，VD缺乏和不足者超過50%，得出VD與內(nèi)分泌疾病，尤其是糖尿病、高血壓密切相關(guān)的結(jié)論[10]。

3 VD和瘦素

眾所周知，肥胖是心血管疾病的一個獨立危險因素。脂肪組織產(chǎn)生多種分子(如瘦素)，與肥胖緊密相關(guān)。瘦素對腎上腺素的刺激會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生多種不良影響，腎上腺素是影響心肌細胞生長的重要因素之一。然而，越來越多的研究表明瘦素與急性心肌梗死密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝綜合征的心肌梗死患者在心肌梗死急性期瘦素的水平較高，而經(jīng)介入治療后隨訪1年，不伴有代謝綜合征的心肌梗死患者瘦素水平的增高與心臟射血分數(shù)改善5%以上相關(guān)，解釋瘦素在沒有代謝綜合征的患者中具心肌重塑的預(yù)測功能[11]。大多數(shù)肥胖患者的心肌活檢發(fā)現(xiàn)心肌細胞肥大，而且在左心室肥厚患者中也觀察到高瘦素血癥的存在，原因可能是瘦素會導(dǎo)致心肌氧化應(yīng)激和炎癥,上調(diào)活性氧增加心肌耗氧量，進而誘導(dǎo)肥大，但是肥胖或者代謝綜合征患者體內(nèi)血管內(nèi)皮細胞是受損的，瘦素不能通過對內(nèi)皮細胞的影響進而舒張血管，改善心肌功能。最近的研究顯示,高水平的瘦素與男性心肌梗死患者的肥胖和舒張壓密切相關(guān)[12]。此外，在日本的一項大型研究中，較低的瘦素水平患者在急性心肌梗死后心血管不良事件的發(fā)生率高[13]。

VD缺乏在肥胖和心血管疾病中起著重要的作用，F(xiàn)ERNANDEZ等[6]認為VD水平與血清瘦素的關(guān)系呈負相關(guān)，解釋了39.5%的血清瘦素變化，這些結(jié)果與KHAN等[14]在4 000例健康個體中所報告的結(jié)果一致,瘦素被認為是急性心肌梗死的預(yù)測因子。原因可能是VD通過非甾體核激素受體抑制人脂肪組織中的瘦素分泌,瘦素是VD和不同心血管危險因素之間的中介。

4 VD和炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)能促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展，是心肌梗死發(fā)生的重要原因之一。VD對免疫系統(tǒng)有著重要的影響，能調(diào)節(jié)免疫細胞的作用，延緩炎癥反應(yīng)的進程，其作用機制如下：(1)VD與免疫細胞表面的維生素D受體(VDR)結(jié)合后，參與巨噬細胞、淋巴細胞等免疫細胞調(diào)節(jié)[15-16]。與VD受體結(jié)合后，炎性強的免疫細胞被抑制，如Th1、Th17；炎性弱的免疫細胞增殖被加強，如Th2、Treg，并且CD4、CD8、CD4/CD8也增加，從而抑制免疫功能和減輕細胞損傷。(2)細胞因子的產(chǎn)生也受到VD 的調(diào)節(jié)。對于促進炎性反應(yīng)的細胞因子如IL-2、IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-α等的轉(zhuǎn)錄受到抑制；抑制免疫功能的細胞因子如IL-4、IL-5、IL-10等的轉(zhuǎn)錄被加強，從而減少血管壁的炎性損傷。(3)VD能激活Toll受體，誘導(dǎo)1α-羥化酶的產(chǎn)生1,25(OH)2D，參與免疫調(diào)節(jié)。(4)VD能抑制巨噬細胞轉(zhuǎn)化成泡沫細胞，還能促進泡沫細胞內(nèi)膽固醇外流。CANNEL等[17]研究發(fā)現(xiàn)，VD與炎性標志物呈負相關(guān)，回顧分析39項VD和炎癥標志物的隨機對照試驗項，發(fā)現(xiàn)其中17項試驗表明VD能夠顯著減少炎癥因子，7項隨機對照試驗有6項試驗表明在高度炎癥的情況下，VD顯著降低。

5 VD和血管內(nèi)皮細胞

VD可通過改變內(nèi)皮細胞、血管平滑肌、細胞外基質(zhì)等一系列途徑來影響動脈粥樣硬化的發(fā)展。VD可防止內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激，降低與細胞凋亡和自噬相關(guān)的基因的表達，也可調(diào)節(jié)乙?；傅谋磉_，乙?；甘莾?nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激和動脈粥樣硬化的調(diào)控蛋白。VD通過細胞內(nèi)鈣離子通道和血管收縮性代謝產(chǎn)物花生四烯酸的釋放來調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的收縮性和緊張性。用VD的代謝產(chǎn)物——骨化三醇預(yù)培養(yǎng)血管內(nèi)皮細胞，血管內(nèi)皮細胞表面的黏附分子的表達降低。同時，與預(yù)培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞直接接觸的血小板，其表面的細胞黏附分子的表達也明顯減少。血小板的黏附和聚集的關(guān)鍵因素為冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成，它們的抑制導(dǎo)致了急性心肌梗死病死率的顯著增高[1]。

6 結(jié)語和展望

綜上所述，VD缺乏與動脈粥樣硬化斑塊、瘦素、炎性反應(yīng)等心肌梗死的發(fā)生原因有關(guān)，VD的缺乏在心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。然而，VD缺乏較易逆轉(zhuǎn)，生理劑量的VD風(fēng)險較低，心肌梗死可以以一種效率更高和更有效益的方式進行輔助治療。研究證明在補充VD后，心絞痛發(fā)作有明顯減少,心肌梗死患者的SYNTAX積分顯著下降[18]。能否通過補充VD或者靶向作用于VD受體的藥物作為心肌梗死的輔助治療，有利于探尋治療心肌梗死的新方法，對心肌梗死采取更有效全面的預(yù)防。然而，VD對心肌梗死的影響仍然存在著爭議，需要更多的研究來證實。