長期生存的重型β地中海貧血1例報道并文獻回顧

李 穎，何益春，杜 芳，李 琴，唐 加，蘇庸春

(重慶市渝北區人民醫院兒科 401120)

地中海貧血，又稱海洋性貧血或珠蛋白生成障礙性貧血，是由于珠蛋白基因缺陷造成珠蛋白肽鏈異常，導致血紅蛋白(Hb)組成改變而引起的一組遺傳性溶血性貧血。β地中海貧血是調控β珠蛋白鏈的基因缺陷，使β珠蛋白合成障礙所致的慢性溶血性貧血。其中間型和重型患者均較早出現明顯的貧血癥狀，依賴持續輸血維持生命。我國長江以南廣大地域是地中海貧血的高發區，根據《中國地中海貧血防治藍皮書(2015)》的數據顯示，該病發病率高達7%～20%以上；隨著人口流動和遷徙，北方也逐漸有病例出現，影響范圍廣、危害較大。因此，對地中海貧血的預防及對重型患者的規范化管理尤為重要。現通過1例長期生存的重型β地中海貧血患兒的診斷、輸血、去鐵、移植治療經過和臨床表現，就重型地中海貧血的疾病預防、規范治療、疾病本身及治療相關并發癥及應對措施進行探討。

1 臨床資料

患兒女，重慶籍，2002年1月底出生。于6+月齡時家屬開始發現其面色蒼白，自行補鐵治療后，家屬自覺面色有所好轉，未及時診治。約1歲8個月時，因進行性面色蒼白就診，查血常規呈小細胞低色素性貧血，Hb 63 g/L，抗堿Hb(HbF) 95.5%，地中海貧血基因檢查顯示β珠蛋白基因密碼子17(A-T)突變合并起始位點上游分離(A-G)核苷酸突變。父母經基因檢測均為輕型β地中海貧血患者。

患兒確診后，規避治療，一直未輸血。至2004年8月，患兒2歲6個月時，因呼吸道感染后面色蒼白加重第1次接受輸血治療，測得Hb 61 g/L，地中海貧血特殊面容已開始顯現，肝臟肋下2.5 cm，脾臟肋下2.5 cm。出院后又未再輸血治療。2007年4月，患兒5歲2個月時，再次因感染后貧血加重伴神萎乏力入院，當時Hb最低至26 g/L，查體可見額骨、顴骨突出、眼距增寬、鼻梁塌陷等典型地中海貧血特殊面容，肝臟肋下4.5 cm，脾臟肋下2.5 cm，心界擴大，心前區可聞及2/6級收縮期雜音，考慮合并貧血性心臟病。

此后患兒開始定期輸血，約每月1次，輸血前Hb在46～97 g/L，多為60～90 g/L，輸血后Hb在94～169 g/L，多能達到120～140 g/L。

期間于2008年9月在某醫院行父供女骨髓造血干細胞移植(HSCT)治療，移植后70 d查STR恢復受者造血，骨髓FISH“XX 100%，XY 0%”，植入失敗。移植術后約每2個月輸血1次，Hb水平維持在70～80 g/L，至2009年9月，恢復約每1～2個月輸血1次至今。

患兒反復輸血后出現鐵負荷過載，鐵蛋白最高達5 508 ng/mL。移植前患兒偶于住院輸血期間使用注射用甲磺酸去鐵胺靜脈滴注去鐵，移植后去鐵治療2次，至2009年12月方開始規范去鐵治療，在家長期使用去鐵胺皮下泵入及去鐵酮口服交替。規范去鐵治療約一年半后，患兒鐵蛋白開始逐漸降低至1 000 ng/mL以下。

2 討 論

根據以上臨床資料可以看出，該重型β地中海貧血病例雖得以長期生存，但在其診斷和治療中仍有諸多需要改進的方面。現結合該病例的診治情況，并回顧相關文獻，對重型地中海貧血的疾病預防、規范治療、并發癥及其處理措施進行進一步的探討。

2.1診治中需要改進的方面 未及早診斷干預、父母均為輕型β地中海貧血患者卻未能避免下一代重型地中海貧血的發生：該患兒于嬰兒期即發病，未能引起家長足夠重視及時就診干預，延遲至幼兒期方才確診。父母均為β地中海貧血基因攜帶者，卻未能作為先證者被早期發現，而是通過重型β地中海貧血患兒出生確診后再追溯確診。在地中海貧血高發地區，預防和保健工作未能及時確診輕型地中海貧血患者，極易導致下一代重型地中海貧血的發生；對兒童貧血的重視不足也導致診治延誤或漏診。地中海貧血是一種常染色體隱性遺傳的單基因遺傳病，主要分布在我國長江以南地區，廣西、海南、云南地區人群中地中海貧血基因攜帶率甚至高達20%以上。保守估計全國每年重型β地中海貧血出生例數在10 000例以上，嚴重影響整體人口素質[1]。根據WHO資料，地中海沿岸塞浦路斯和撒丁島通過加強預防工作，基本消除了重型地中海貧血患兒的出生。因此對于輕型地中海貧血的及時早期確診、規范遺傳指導或在妊娠期進行必要的干預非常必要。加強我國地中海貧血的預防工作，應從以下幾個方面著手：群體普查、婚前和孕前檢查、新生兒篩查、產前診斷和胚胎植入前篩查[1-2]。群體普查、婚前和孕前檢查可讓基因攜帶者盡早知道、在婚配中注意，并在婚姻和生育中正確面對和處理；針對夫妻雙方均為輕型或靜止型地中海貧血基因攜帶者，在孕早期對胎兒進行地中海貧血早期診斷，可以防止中、重型地中海貧血胎兒出生，從而降低出生缺陷率。

未規范輸血治療：該患兒確診后直至學齡前期方開始定期輸血治療，且輸血前Hb水平大多在90 g/L以下，持續處于中重度貧血狀態。重型β地中海貧血終身依賴輸血，但規范輸血并不等同于定期輸血[3]。研究表明，維持Hb>90～105 g/L才能基本保證患兒的正常生長發育和日常活動，減少并發癥的發生，并將鐵負荷控制在最低限度。確診為重型β地中海貧血的患兒，當Hb<90 g/L時應立即啟動規范高量輸血治療，每次輸濃縮紅細胞0.5～1.0單位/10 kg，每次輸血時間大于3～4 h，每2～5周輸血1次，維持輸血前Hb 90～105 g/L，輸血后Hb達140～150 g/L。

未及時規范去鐵治療：該患兒規范去鐵治療啟動時間延誤，直至定期輸血后約2年8個月才開始。規范的去鐵治療方案是指：2歲以上正規高量輸血次數≥10～20次，或血清鐵蛋白>1 000 ng/mL時即應開始去鐵治療，之后每3個月監測1次鐵蛋白，血清鐵蛋白長期>1 000 ng/mL、年齡10歲以上患者每年應進行1次肝臟鐵或MRI心臟鐵檢測，當鐵蛋白<500～1 000 μg/L可暫停使用鐵螯合劑[3]。

2.2疾病及治療相關的并發癥 疾病相關的并發癥：由于該患兒診治的延誤、輸血及去鐵治療的不規范，疾病過程中出現了扁骨變形的特殊面容、肝脾腫大、貧血性心臟病、反復感染等并發癥的發生。貧血和鐵沉積造成的骨骼變形、臟器損害、生長發育障礙和免疫力低下等，是重型β地中海貧血的并發癥，嚴重者出現心力衰竭，是致死的主要原因。已有臨床研究表明，輸血前Hb水平是影響心臟房室擴大的唯一獨立因素，輸血和去鐵治療依從性的提高有助于降低患兒并發癥的發生率、改善地中海貧血患兒的心功能[4-6]。定期輸血及去鐵治療后，該患兒地中海貧血面容改善，肝脾腫大無進行性加重，但心臟雜音持續存在，隨訪心臟彩超提示左室稍大，心臟收縮功能尚正常。長期正規輸血及規范去鐵的重要性不僅在于維持患兒的正常生長發育，避免慢性缺氧及鐵沉積導致的各種并發癥，還有助于提高移植治療的成功率[7]。

治療相關的并發癥：除重型β地中海貧血疾病本身引起的并發癥外，在其輸血、去鐵及移植治療的過程中，也存在著治療相關的并發癥，例如免疫性的溶血性貧血、去鐵劑的不良反應、移植后移植物抗宿主病(GVHD)等，嚴重者亦可危及生命，需引起重視。

免疫性溶血性貧血一般發生在反復多次輸血后，也可以發生在移植治療后。重型β地中海貧血輸血后并發的急性免疫性溶血性貧血，包括Rh系統急性溶血和自身免疫性溶血性貧血(AIHA)，進一步加重機體貧血和鐵負擔[8]。AIHA多由感染誘發，也可因反復輸血導致發生交叉免疫反應。移植后的免疫性溶血可因供、受者ABO血型不合導致，常發生于輸注干細胞時或移植后前幾周，且為自限性過程；而移植后AIHA主要是由供者免疫系統產生抗體對抗供者紅細胞，一般發生在移植后較晚期，多為難治性，病死率高[9]。

地中海貧血的HSCT治療不需要移植物抗白血病效應，GVHD的發生只會增加移植相關病死率，因此慢性GVHD、肝靜脈閉塞病(VOD)是地中海貧血移植后最嚴重的并發癥之一。HSCT長期的不良反應還包括損害內分泌功能，如生長缺陷、進入青春期延遲、甲狀腺功能低下等。

去鐵治療在改善重型β地中海貧血的鐵過載狀態方面至關重要，但隨著使用時間延長，去鐵劑的藥物不良反應也可能逐步顯現，包括腹痛、嘔吐等胃腸道反應、關節腫痛、粒細胞減少、聽力視力影響及皮疹等。

治療相關并發癥的處理：(1)免疫性溶血治療上應積極控制誘因，如感染；使用激素控制急性免疫性溶血性反應，重癥病例可聯合應用丙種球蛋白以中和游離抗體并抑制免疫反應；部分病例還需加用免疫抑制劑。發作急性期盡量不輸血，若貧血嚴重Hb<60 g/L、有重要臟器受累、可能危及生命時，輸注經嚴格配型的洗滌紅細胞。(2)移植后GVHD的治療仍然依賴激素和免疫抑制劑。近年來，間充質干細胞因其多向分化潛能、低免疫原性、較強的免疫調節及抗微生物作用，被認為有助于移植后造血和免疫重建，并可抑制移植后GVHD的發生。(3)去鐵劑的不良反應，臨床上常用的鐵螯合劑包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司，在使用鐵螯合劑時要權衡利弊，把握好藥物有效性和毒性之間的尺度。不同種類去鐵劑聯合治療可降低患兒鐵蛋白水平、防止并發癥、減少不良反應發生。

2.3HSCT的選擇 本例患兒雖因父供女單倍體HSCT治療植入失敗，但諸多國內外臨床學者已研究證實，異基因造血干細胞移植仍是目前根治重型地中海貧血唯一的治療方法。

移植供體的選擇、移植前預處理方案和移植后GVHD的防治，是移植成功的關鍵。HLA相合的同胞供者具有很高的治愈率，較低的移植相關并發癥及病死率。近年來HSCT治療地中海貧血已經取得了顯著的進步，盡管如此，但由于供者來源不足、費用昂貴、移植相關并發癥等各種因素的存在，臨床上HSCT治療的全面開展仍然受到制約。

2.4重型地中海貧血的基因治療 目前重型地中海貧血的治療方法除上述的規范輸血、去鐵及HSCT治療外，基因治療也在研究中。珠蛋白鏈的分子結構及合成是由基因決定的，地中海貧血作為一種單基因缺陷遺傳病，理論上是基因治療的理想模型，治療目的在于恢復α珠蛋白和非α珠蛋白之間的平衡。包括藥物誘導基因表達的基因調控治療，如5-氮胞苷、羥基脲、丁酸鹽類，以及基因編輯后干細胞的基因矯正治療，但離臨床應用還有很長一段距離，目前仍處于研究探索階段。

3 小 結

重型地中海貧血是一組珠蛋白生成障礙性慢性溶血的單基因遺傳病。通過群體普查、婚前和孕前檢查、新生兒篩查、產前診斷和胚胎植入前篩查等地中海貧血的預防工作，可以減少和消除重型地中海貧血患兒的出生。HSCT前規范輸血和去鐵治療是重型地中海貧血治療的“基石”。規范治療過程中亦存在各種治療相關并發癥，須及時對癥處理，避免和減少對患兒造成進一步的損害。