入院GRACE評分及血管內皮功能對ACS患者PCI術后中遠期預后的預測價值

潘文旭，成小鳳，何云，王珂，劉婷，范華平，何沛遜，高智春，晉軍

急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)早期死亡及再梗死風險較高，但其晚期預后不明確[1-3]。在當前全國范圍內建立胸痛中心、倡導盡早恢復血運重建的治療理念下，新一代藥物涂層支架、他汀及雙聯抗血小板等藥物廣泛應用，但關于ACS經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者術后中遠期預后及未來發生死亡及心臟主要不良事件(major adverse cardiac events，MACEs)的風險情況仍不十分清楚[4]。據報道，不同程度的ACS患者在臨床表現及預后方面存在較大差異[5]。入院全球注冊的急性冠脈事件(global registry of acute coronary events，GRACE)評分主要用于預測ACS患者住院期間死亡發生率，但也有研究表明其用于評估ACS患者長期預后同樣具有較好的預測性[6]。Joner等[7]發現，藥物涂層支架術后可能存在未來發生晚期支架內血栓的風險，因此入院GRACE評分能否較好地預測術后患者長期預后目前還不清楚，而且缺少中國人群的研究數據。有研究發現，血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化性疾病的早期階段[8]，通過檢測冠狀動脈內皮功能，可為評估ACS患者疾病進展及預后提供重要信息[9-12]。Endo-PAT 2000無創血管內皮功能檢測技術是目前檢測血管內皮功能的有效方法[13]。通過Endo-PAT 2000檢測血管內皮功能可有效預測PCI術后MACEs的發生[14-15]。本研究旨在探討入院GRACE評分與血管內皮功能對PCI術后患者中遠期預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、觀察性、前瞻性臨床研究，連續納入2015年12月－2017年11月陸軍軍醫大學新橋醫院的PCI術后患者。排除標準：①住院期間死亡；②惡性腫瘤；③嚴重心臟功能衰竭，心功能Ⅳ級(NYHA/Killip分級)；④嚴重肝功能衰竭及終末期腎病；⑤僅進行球囊血管成形術而沒有植入支架；⑥介入手術術中出現并發癥(如冠脈夾層、穿孔等)；⑦患有神經/精神障礙，無法配合研究；⑧拒絕行無創內皮功能檢測；⑨拒絕入選該研究。本研究符合赫爾辛基宣言，研究前已通過新橋醫院倫理審查委員會的審查與批準，所有受試者均已簽署知情同意書。根據入院GRACE評分將所有受試者劃分為低危組(n=158)、中危組(n=130)和高危組(n=42)。

1.2 基線資料 收集一般人口學及病史資料，包括性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、心率(heart rate，HR)、吸煙史、飲酒史、PCI病史、冠狀動脈旁路移植術(cardiac artery bypass graft，CABG)史、高血壓史、高脂血癥史、外周血管病史、病變血管數量、植入支架數量等。

入院后48h內完善心臟超聲(CX50，飛利浦，美國)檢查，采取患者空腹(禁食、水12h)靜脈血樣，進行相關生物化學檢測，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、血漿甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血清肌酐(creatinine，Cr)、D2-聚體(D2-polymer)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)。所有生化檢測結果均來自陸軍軍醫大學新橋醫院臨床實驗室血液標本實驗室。

1.3 選擇性冠狀動脈造影及支架植入術 入院后所有受試者均接受血管造影及必要時支架植入治療，并嚴格按照中國心臟病學會推薦的急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高型急性冠脈綜合征治療指南進行[16-17]。

1.4 反應性充血指數(reactive hyperemia index，RHI)的檢測 所有受試者在行PCI術后48～72h內完善RHI檢測。檢測當天患者需禁食、避免鍛煉，檢查前12h禁止吸煙、飲咖啡或服用其他興奮劑，長效硝酸酯類藥物需停用大于12h，在光線和溫度適宜的房間內平臥休息20min以上，在保持安靜的情況下進行測試。具體步驟如下：①雙上肢放松伸直置于軀干兩側，將PAT探頭嵌套于雙手的食指末端，通過PAT探頭感知雙手食指尖的動脈搏動，測定基礎PAT信號，測量時間為5min，其中一側肢體檢測血管內皮細胞功能，另一側肢體作為對照檢測全身性血管反應；②將標準袖帶束于患者一側肱動脈上2cm處采集5min血管張力基線數據，隨后袖帶加壓充氣至收縮壓60mmHg以上或200mmHg阻斷肱動脈血流5min并采集數據；③將袖帶快速放氣，開始測量放氣后血管擴張反應，通過Endo-PAT軟件進行計算并根據對照側數據進行修正后，得出RHI。按照國際標準，RHI≥1.67判定為內皮功能正常(normal endothelial function，NEF)；RHI＜1.67判定為內皮功能障礙(endothelial dysfunction，DEF)。

1.5 入院GRACE評分 入院GRACE評分是根據受試者入院時年齡、HR、SBP、Cr、心肌損傷標志物是否升高、心電圖ST段是否有偏移、院前有無心臟停搏以及Killip分級這8項指標來計算積分，各項指標對應相應積分，相加后得到總積分，總積分越高，則危險程度越高。入院GRACE評分≤108分為低危；入院GRACE評分在109～140分為中危；入院GRACE評分＞140分為高危[18]。

1.6 隨訪 出院后所有患者均發放隨訪手冊，詳細填寫患者的一般信息、手術情況及用藥情況。通過門診、查看住院電子病歷或電話3種方式進行隨訪。本研究將MACEs定義為復合終點事件，包括心源性死亡、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、缺血性卒中、靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)和因心臟原因(心力衰竭、心律失常及心絞痛)再次入院(只要發生其中任意一項即代表MACEs發生，當有2次或2次以上MACEs時只記錄第一次)。本研究所有受試者隨訪至2017年11月或出現MACEs即終止隨訪。

1.7 統計學處理 采用SPSS 19.0進行統計分析。采用K-S法檢驗連續性變量是否符合正態分布，符合正態分布的連續性變量以表示，組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；不符合正態分布的連續性變量采用M(Q)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量以例(%)表示，組間比較采用Pearson's 2或Fisher精確概率法。根據入院GRACE評分及RHI值對受試人群進行分組，應用Kaplan-Meier生存分析及Log rank檢驗比較組間累積MACEs事件發生率的差異。應用單因素及多因素Cox比例風險模型分析發生MACEs事件的獨立預測因素，其中將年齡及單因素回歸分析中P＜0.1的變量納入多因素Cox比例風險模型分析(采用前向逐步回歸分析法)。雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床資料 共納入330例PCI術后患者，年齡(60.2±9.8)歲，其中STEMI為68例，非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)為22例，不穩定心絞痛(unstable angina，UA)為240例，失訪5例，最終隨訪了325例，中位隨訪時間為19個月(四分位區間：13～21個月)。根據入院GRACE評分將所有受試者劃分為低危組(n=158)、中危組(n=130)及高危組(n=42)，其中低危組失訪2例，中危組失訪1例，高危組失訪2例。3組受試人群基線數據在年齡、BMI、入院GRACE評分、心率、舒張壓、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、BNP、D2-聚體、血管病變數目與診斷STEMI、UA人數上組間差異有統計學意義(P＜0.05)，而在性別構成、RHI、吸煙史、飲酒史、外周血管疾病史、既往PCI或CABG手術史、高血壓史、高脂血癥史、收縮壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、左室舒張期直徑(left ventricular end diastolic dimension，LV)、Cr、診斷NSTEMI人數、藥物使用情況[包括血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium-channel blocker，CCB)、β受體阻滯劑、抗血小板聚集藥、他汀、硝酸酯類藥物(nitric acid lipids)]以及支架植入數量上組間差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 ACS患者PCI術后基線特征Tab.1 Baseline data of the ACS patients after PCI

2.2 不良事件發生情況 在隨訪期內，共有67例受試者發生了MACEs。其中GRACE低、中、高危三組受試者MACEs發生率(分別為14.7%、22.4%、37.5%)差異有統計學意義(P=0.005)；在心源性死亡事件上，三組受試者發生率(分別為0.6%、2.3%、10.0%)差異有統計學意義(P=0.003)。而在MI、TVR、缺血性卒中、因心臟原因再住院事件上，中、高危組人群發生率均普遍高于低危組，但不存在統計學差異(表2)。

表2 ACS患者PCI術后不良事件發生情況[n(%)]Tab.2 Estimated incidence of MACEs in ACS patients after PCI [n(%)]

2.3 Cox比例風險回歸模型及生存曲線分析預測價值 單因素Cox比例風險回歸模型分析發現，入院GRACE危險分層、RHI、LVEF、BNP，以及病變血管數量與患者發生MACEs有關(P＜0.05)，將年齡及單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素分析發現，入院GRACE危險分層(HR=1.48，95%CI 1.07～2.06，P=0.018)、RHI(HR=0.25，95%CI 0.12～0.52，P=0.000)及病變血管數量(HR=1.51，95%CI 1.10～2.07，P=0.010)是PCI術后患者未來發生MACEs的獨立預測因素(表3)。

表3 ACS患者PCI術后主要心臟不良事件的Cox比例風險回歸分析Tab.3 Regression analysis of Cox proportional comparison hazards for future MACEs in ACS patients after PCI

此外，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，GRACE低、中、高危組總體上累積MACEs發生率差異有統計學意義(P=0.021)，高危組累積MACEs發生率最高，其次是中危組，低危組累積MACEs發生率最低(圖1A)。在GRACE低、中、高危組中，ACS患者PCI術后DEF組累積MACEs發生率較NEF組均明顯升高(P=0.026、P=0.038、P=0.046，圖1B－D)。

3 討 論

既往研究發現，由于ACS患者存在個體異質性，導致治療及預后出現較大差異，因此危險分層在ACS患者的治療和管理中起著非常重要的作用[19]。入院GRACE評分初始主要用于評估ACS患者住院期間及出院6個月的死亡風險[20-22]。通過對患者進行危險分層，有助于臨床醫生對ACS患者實行早期管理，指導選擇恰當的干預措施，在臨床上得到了廣泛應用，受到各大指南的推薦[19,23-24]。隨后Fox等[6]發現，入院GRACE評分不僅可以評估ACS患者早期死亡及心肌梗死風險，還可用于預測ACS患者長達5年的預后。本研究發現，入院GRACE評分可作為ACS患者PCI術后未來發生MACEs的預測工具。在心源性死亡及心臟主要不良事件上，隨著GRACE危險分層增加，心源性死亡及心臟主要不良事件發生率逐漸增加；在急性心肌梗死、靶血管重建、缺血性卒中事件上也呈現出相似的趨勢。Cox比例風險回歸分析提示，入院GRACE危險分層是未來發生MACEs的獨立預測因素。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，隨著隨訪的時間延長，入院GRACE危險程度越高，則累積MACEs發生率越高。因此，通過入院GRACE評分將PCI術后患者分為低、中、高危可以作為預測其中遠期預后的一個重要危險分層工具。但也有學者認為，入院GRACE評分仍存在不足(如可能會高估低危患者未來發生MACEs的風險等)[25]，此外該評分涉及的生物標志物(如心梗標志物、肌酐)較少，不能很好地反映機體的病理狀態。因此，有研究人員將一些與ACS病理機制相關的生物標志物(如CRP、血紅蛋白、BNP)單獨加入GRACE評分體系，發現可以提高其危險分層的價值[25-28]。但這些研究主要關注ACS患者的短期預后，而且這些生物標志物均不能很好地反映冠狀動脈的內皮功能狀態。本研究通過探討RHI與入院GRACE評分對PCI術后患者中遠期預后的預測價值，發現RHI(為評估冠狀動脈血管內皮功能的重要指標)在入院GRACE危險分層基礎上，為PCI術后患者提供了傳統危險因素以外的重要的預后信息。

圖1 ACS患者PCI術后主要心血管不良事件Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves of cumulative incidences of MACEs in ACS patients after PCI

既往研究表明，血管內皮功能障礙是導致動脈粥樣硬化的始動因素，在動脈粥樣硬化的發生、發展中占有重要地位[29-30]。根據“損傷應答”學說理論，高血脂、高血壓、高齡、性激素失衡、氧化應激以及促炎因子等傳統心血管疾病危險因素可導致血管內皮細胞損傷，破壞血管內皮機械屏障；同時損傷的內皮細胞可引起血管活性物質合成和分泌功能異常，引起血管局部內皮源性NO合成及效應發生障礙、促進炎癥因子激活、TXA2/PGI2平衡失調等，導致單核細胞及脂質不斷沉積于內皮下，形成脂紋，同時不斷激活血小板聚集并刺激中膜平滑肌細胞增生進展為纖維斑塊，最終可導致不穩定斑塊形成，引起缺血性或血栓性事件發生[31]。Bonetti等[13]研究表明，與檢測冠狀動脈血管內皮功能的“金標準”法(即乙酰膽堿誘發試驗)相比較，通過外周檢測動脈RHI同樣能夠很好地反映冠狀動脈內皮功能狀態，因此Endo-PAT 2000可以作為一種無創檢測冠狀動脈內皮功能障礙的重要方法。同時，RHI與PCI術后支架再狹窄、心絞痛再發及腦卒中的發生密切相關[14,32-33]，此外，研究表明，RHI可以作為預測未來發生心血管不良事件的重要指標[15,34]。本研究發現，RHI是ACS患者PCI術后未來發生MACEs的獨立預測因素。RHI作為評估冠狀動脈內皮功能的重要指標，從整體上可以很好地反映血管內皮的功能狀態，并在GRACE危險分層的基礎上，可進一步對PCI術后患者再進行危險分層，無論是低、中、高危組患者，DEF組累積MACEs發生率均明顯高于NEF組，提高了GRACE危險分層對PCI術后患者中遠期預后的預測價值。

此外，本研究還發現，血管病變數量也是PCI術后患者未來發生MACEs的獨立預測因素，但與植入支架數量無關，可能提示ACS患者血管病變數量越多，病變越重，PCI術后預后越差，即使植入多個支架盡可能開通阻塞血管，也不能明顯改善患者預后，因此應該強調早期診斷，并且早期進行血管再通及藥物治療。

本研究仍存在以下局限性.為單中心的臨床研究，樣本量有限，后期需要更大樣本量的臨床研究驗證相關結果；由于納入人群GRACE評分高危組患者數量較少，這可能是MACEs發生率較低的原因。

綜上所述，本研究發現，RHI作為反映血管內皮功能狀態的重要指標，在入院GRACE危險分層的基礎上，可以進一步有效地鑒別出PCI術后患者中遠期預后不良的危險人群，針對這些危險人群，進一步加強管理，實施個體化抗栓、降脂及改善內皮功能等治療，可能有望降低這些患者未來發生MACEs的風險。