泌尿系結石病因研究進展

劉政道，易宏剛，佘 輝綜述，劉 航審校（重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶400016）

泌尿系結石簡稱尿石癥，是世界范圍內的常見病及多發病，我國南方為該疾病的高發區域，是世界三大尿石癥流行區之一。尿石癥常以腰背疼痛、腹痛、血尿、惡心、嘔吐為主要表現，可引起嚴重的尿路感染、急性腎功能損傷、繼發性結石、輸尿管狹窄等嚴重不良后果。我國尿石癥患病率為5.8%[1]，治療后5年復發率可達50.0%[2]。因此，了解尿石癥的形成病因，有助于更好地對其進行防治，現綜述如下。

1 尿石癥的病因

1.1 遺傳因素 SPIVACOW等[3]發現，大約1/3的尿石癥患者有家族史，其中一、二級親屬的發病率分別為32.9%、34.1%。隨著分子生物學的發展，目前已發現的尿石癥致病基因達 30多種，包括 AGXT、CLCN5、PRPS1、GR、APRT、XDH、CSNU1 等。胱氨酸尿癥和原發性高草酸尿癥均是常染色體隱性遺傳性疾病，原發性遠端腎小管酸中毒則為常染色顯性遺傳性疾病。胱氨酸尿癥十分罕見，是形成胱氨酸結石唯一的病因，Ⅰ型胱氨酸尿癥基因為SLC3A1，位于2號染色體短臂的16.3或21號位，Ⅱ/Ⅲ型胱氨酸尿癥基因可能位于基因長臂19號上。Ⅰ型原發性高草酸尿癥患者存在乙醛酸代謝缺陷，經證實為染色體2q37.3上的AGXT基因改變導致丙氨酸-乙醛酸轉氨酶缺陷，從而促使乙醛酸生成草酸[4]，形成草酸鈣結石。草酸鈣結石為最常見的尿石癥，有學者認為，草酸鈣結石可能是一種多基因遺傳性疾病，其基因異常引起代謝異常，導致高鈣尿癥、高草酸尿癥、高尿酸尿癥、低枸櫞酸尿癥、低鎂尿癥等代謝異常現象，并在一定條件下促成結石的形成[5]。

1.2 飲食因素 目前，已有多項流行病學及代謝研究顯示，飲食結構因素影響著尿液的成分，并且調控腎結石的患病風險[6]。近半個世紀以來，大部分國家和地區的上尿路結石發病率升高，而膀胱結石病例減少，在此期間環境因素變化較小，但飲食結構變化巨大，因此，飲食也是影響尿石癥的重要因素之一。

1.2.1 飲水 增加飲水量可減少發生尿石癥的風險[7]。飲水量的增加可增加尿量，降低了尿液中石頭成分的飽和度，當尿量少于1.0 L/d時，正常個體尿液也會呈現出過飽和狀態，當尿量大于2.5 L/d時，尿液中不容易形成結晶。充足的尿量也對大多數人包括高鈣尿癥及高草酸尿癥患者均起到保護作用。不同類型的飲品對尿石癥的發生有著促進或抑制作用，目前認為含糖的碳酸飲料可以增加發生尿石癥的風險，而飲用咖啡、茶、啤酒、葡萄酒、橙汁則可降低其發生風險[8]。茶是我國群眾最常用的飲品之一，過去認為茶葉中含有大量草酸，飲用后會使人體攝入大量草酸，因此將飲茶考慮為尿石癥的致病因素之一。但目前已有動物實驗結果顯示，飲茶對發生腎結石起著保護作用，并認為其保護機制主要與茶的利尿作用和抗氧化作用相關[9]。對于水質與尿石癥的相關性研究目前尚存在爭議，在一項橫斷面調查研究中發現，飲用硬水人群的尿石癥患病率為12.5%，而飲用中度硬水者患病率為1.6%[10]；有學者認為，這是由于硬水中碳酸鈉過高，鈣、鎂比例失衡，因而更容易形成結石。但也有研究發現，飲用硬水和軟水與尿石癥之間并沒有直接關系[11]，甚至在一些水質偏軟的地區與水質偏硬的地區尿石癥發病率存在與之相反的現象，如美國東南部、泰國、中國東南地區腎結石發病率較高，但飲用水為軟水，英格蘭北部、蘇格蘭、中國西北地區飲用水為硬水，但尿石癥發病率并不高。

1.2.2 蛋白質 蛋白質是酸性食物，經過代謝生成酸性產物會導致一過性的代謝性酸中毒，引起骨鈣入血及腎小球對鈣濾過的增加，同時抑制鈣在遠曲小管的重吸收，從而通過增加尿鈣排泄導致形成結石的風險增加；另外代謝性酸中毒還降低了尿pH值，當尿pH處于4.50～5.50時，最有利于尿酸結晶的析出形成結石。蛋白質含有較多草酸前體物質、嘌呤及其前體物質，經代謝后可增加草酸及尿酸的排泄，促進結石的形成。除對尿鈣、草酸、尿酸的影響外，高蛋白飲食還可以減少結石形成抑制物（如枸櫞酸和酸性黏多糖）的排泄。一項研究分析了不同動物蛋白攝入量對尿液成分的影響，通過對6 129份尿液的分析發現，高動物蛋白攝入組（日均攝入64.7 g）相較于低動物蛋白攝入組（日均攝入24.3 g），其24 h尿酸排泄量增加了24.00 mg，而尿枸櫞酸排泄量下降了54.00 mg，尿pH值下降了0.13[12]，以上均可增加尿石癥患病風險。一項基于我國病例對照研究的meta分析結果顯示，高蛋白質飲食可使尿石癥發生率增加2.09倍[13]。在另一項5萬余例的前瞻性調查研究中，研究者發現素食主義人群、低動物蛋白攝入人群（豬肉攝入小于50.0 g/d）及魚肉攝入人群（只攝入魚肉）相較于高動物蛋白攝入人群（豬肉攝入大于100.0 g/d），其發生腎結石的風險減少了30.0%～50.0%[14]。不同來源的蛋白質對尿液成分的影響強度不同，一項隨機交叉試驗對比了牛肉、雞肉、魚肉對尿液成分的影響，結果顯示，以上3種肉類均可增加尿酸的排泄，其中攝入魚肉的尿酸排泄量最大，而攝入牛肉增加尿草酸鈣飽和度的幅度最大[15]。

1.2.3 脂肪 美國國家健康與營養調查研究顯示，增加脂肪的攝入與尿石癥患病率升高存在相關性[16]。脂肪在腸道中分解生成脂肪酸并與游離鈣離子結合，從而減少了草酸鈣（游離鈣離子與草酸結合形成）水平，因此，腸道能夠吸收的游離草酸增加導致尿草酸排泄增加，而尿草酸對結石的形成有著巨大的促進作用。現已知類型的尿結石成分中均含有少量膽固醇。動物實驗中發現，高膽固醇飲食可誘發大鼠形成磷酸鈣結石，但具體機制目前尚不清楚。動物實驗也發現，實驗鼠通過減肥飲食可以降低尿pH值，降低尿酸結石形成的風險，同時也增加了結石抑制物——尿枸櫞酸的分泌，降低了形成草酸鈣結石的風險[17]。脂肪中魚油的攝入對發生尿石癥起到保護作用。魚油可經代謝后產生大量的二十碳五烯酸（EPA），EPA與花生四烯酸（AA）競爭占據環氧化酶，從而抑制AA轉化生成前列腺素E2（PGE2），而尿鈣的排泄與PGE2密切相關，PGE2合成減少可使尿鈣排泄減少，從而抑制結石的形成[18]。有研究顯示，長期攝入Ω-3多元不飽和脂肪酸可影響尿液中各成分的排泄量，收集24 h尿液檢測各成分排泄量，結果顯示，尿鈣排泄量由329.27 mg降至247.47 mg，尿草酸排泄量由45.40 mg降至32.90 mg，尿枸櫞酸排泄量由731.67 mg增加至940.22 mg，其總體效應對尿石癥起到了防治作用[19]。

1.2.4 糖類 目前，糖類與尿石癥的相關性已得到大量研究證明，葉章群[20]在調查了11個國家和地區的糖消費量與尿石癥的關系中發現，上尿路結石的發病率與該地區糖消費量密切相關。一項日本國家健康與營養大規模調查數據也同樣顯示，糖消費量與尿石癥發病率呈正相關[21]。糖的攝入可以抑制腎臟銨鹽的分泌導致尿液pH值下降，還可以增加腸道對鈣的吸收導致尿鈣排泄增加，最終提高了形成尿酸結石及草酸鈣結石的風險[22]。在動物實驗中也發現了同樣的現象，并且在加入蔗糖飼養的嚙齒動物中還出現了腎臟鈣鹽沉積的現象。

1.2.5 嘌呤、草酸 嘌呤在體內的最終產物是尿酸，人體60.0%～85.0%的尿酸經腎臟排出，高嘌呤飲食會增加尿酸排泄，易于尿酸鈣結晶的形成和生長，并且能增加內生性草酸生成，導致尿石癥的患病風險進一步升高。另外，高嘌呤食品常見于動物內臟、豬肉、牛肉、魚等，這類食物的攝取不僅會增加尿酸排泄，同時也會導致機體輕度的代謝性酸中毒，并且降低了尿pH值，為尿酸結晶的形成創造了條件[23]。草酸是人體代謝終末產物，其來源前體物質廣泛，是形成含鈣尿路結石的重要因素之一，70.0%～80.0%的上尿路結石是草酸鈣結石。草酸及其前體物質的攝入也是影響尿草酸鈣飽和度的主要因素，可增加形成草酸鈣結石的風險。菠菜中草酸含量極高，攝入菠菜可增加尿草酸排泄，8 h草酸排泄量接近于健康者24 h尿草酸排泄總量。

1.2.6 鈣、鎂、鈉 鈣是結石成分中最重要的陽離子，尿鈣的排泄與鈣攝入呈線性關系，因此，理論上講，高鈣飲食可增加發生尿石癥的風險，但草酸在草酸鈣結石形成方面的作用比尿鈣大10倍，高鈣飲食可導致鈣與草酸在腸道中結合形成不可吸收沉淀，因而減少了腸道對草酸吸收，使得尿草酸的排泄也減少，因此，降低了發生尿石癥的風險。在一項大規模前瞻性研究中也證實了該現象，在無論是有乳制品或無乳制品的膳食中，高鈣飲食均是降低發生尿石癥風險的獨立因素[24]。鎂離子是草酸鈣和磷酸鈣結晶的抑制因子，能夠直接抑制結晶的成核、生長和聚集，增加鎂的攝入可以降低腸道對草酸的吸收和排泄，還能夠增加枸櫞酸的排泄，降低草酸鈣的飽和度[25]，臨床研究也證實了鎂可以降低發生尿石癥的風險[13]。鈉攝入過多會引起尿鈣排泄增加，每增加攝入6.0 g氯化鈉，會導致健康者尿鈣排泄增加40.00 mg，高鈣尿癥患者尿鈣排泄會增加80.00 mg，從而增加了尿石癥發病風險，另有隨機對照試驗發現，低鹽飲食者尿鈣排泄量更低[26]。

1.3 代謝異常 尿石癥由人體代謝產物組成，現已有眾多研究證明，尿石癥與代謝有著密切關系性[1]。一項以色列的流行病學研究發現，代謝異常在腎結石患者中占有很大比例，其中以低枸櫞酸尿癥（60.0%）、高鈣尿癥（40.8%）、高草酸尿癥（24.2%）、高尿酸尿癥（16.5%）、高尿酸血癥（13.5%）最為常見[27]。

1.3.1 草酸代謝異常 草酸代謝紊亂主要包括原發性高草酸尿癥、繼發性高草酸尿癥、腸源性高草酸尿癥、維生素過多或缺乏等。原發性高草酸尿癥根據酶缺失的特點可分為Ⅰ、Ⅱ型，Ⅰ型是由于丙氨酸-乙醛酸轉氨酶缺陷，不能轉變乙醛酸，導致乙醛酸轉化成羥乙酸增加，后者可轉化成草酸。Ⅱ型是由于D-甘油酸脫氫酶缺乏，使β-羥-丙酮酸不能轉變成D-甘油酸而轉向生成羥乙酸和色氨酸，后二者可轉化成草酸。繼發性高草酸尿癥患者常見于酒精中毒、甲氧氟烷麻醉、前列腺電切術、吡醇羥乙酯等，但其對機體影響時間短，與尿石癥關系較小。腸源性高草酸尿癥常見于腸切除術后患者，該類患者在消化過程中草酸不能與鈣充分結合形成沉淀，同時消化功能減退使消化道內脂肪酸、膽酸增多，與草酸競爭結合鈣，導致游離草酸增加，草酸被腸道大量吸收后經尿排出。

1.3.2 嘌呤代謝異常 嘌呤代謝異常主要包括磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏、黃嘌呤尿癥、2，8-二羥腺嘌呤尿癥等，以上因素均可導致不同程度的高尿酸尿癥及高尿酸血癥。有研究發現，血尿酸升高（＞10.00 mg/dL）患者的腎結石患病率更高[28]，其尿石癥患病率為5.9%～12.3%，明顯高于血尿酸正常者[29]。在一項對日本男性的大規模橫斷面調查中，經年齡、吸煙、飲酒和運動因素校正后，高尿酸血癥成為男性患腎結石的一個獨立危險因素[30]。PARVIN等[31]對復發性尿石癥患者的研究發現，高尿酸尿癥是最常見的尿液異常現象之一。

1.3.3 胱氨酸尿癥、枸櫞酸代謝異常 胱氨酸尿癥在普通人群中發病率為1/20 000，胱氨酸結石占所有尿路結石的0.6%[32]。胱氨酸尿癥是由于腎小管和小腸黏膜上皮對氨基二羥酸、賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸的轉運存在缺陷，胱氨酸在腎近曲小管內不被重吸收，在尿液中呈現過飽和狀態，在酸性環境下析出結晶，最后形成胱氨酸結石。枸櫞酸是結石形成的抑制物，可降低尿鈣的飽和度，尿石癥患者常伴低枸櫞酸尿癥，在酸中毒、饑餓、腹瀉、吸收不良、運動、低鉀、酸負荷等情況時會出現枸櫞酸排出減少；藥物如乙酰唑胺、依他尼酸、血管緊張素等也可以抑制枸櫞酸排出，從而增加了尿石癥發病風險。

1.3.4 鈣代謝異常 尿石癥中含鈣結石占86.0%以上，在草酸鈣結石患者中高鈣尿癥是最常見的代謝紊亂疾病，占30.0%～60.0%，因此，高鈣尿癥被認為是結石的致病因素之一[5]。引起高鈣尿癥的原因眾多，常見原因有甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤、制動綜合征、腎小管酸中毒、腎移植、特發性高鈣尿癥等。

1.4 局部因素 梗阻、感染、異物是導致尿石癥最主要的局部因素，三者常相互促進結石形成。在梗阻的情況下，尿液中結晶容易在尿路中停滯并沉淀下來，為形成結石創造了有利條件。尿路梗阻也常會合并尿路感染，當尿液中的細菌、膿塊及炎性壞死組織成為了結石核心，而結石核心本身也是尿路異物，可以誘發結石的形成。尿路梗阻常見于前列腺增生、腎盂輸尿管交界處狹窄、髓質海綿腎、多囊腎、輸尿管畸形、尿道狹窄、多囊腎、馬蹄腎等，任何原因引起的尿液潴留均可增加發生尿石癥的風險。但近年來有研究發現，腎盂輸尿管交界處狹窄患者的尿鈣和草酸排泄量也高于健康者，甚至部分患者合并高鈣血癥、高尿酸尿癥或低枸櫞酸尿癥，在這種情況下，體內代謝異常才是尿石癥形成的原發因素，而尿路梗阻在其中起到了誘發作用。但在良性前列腺增生合并膀胱結石的患者中，尿路梗阻則起到了重要作用，并且更高的膀胱內前列腺突出長度及更低最大尿流率均為促進結石形成的獨立因素[33]。

2 小 結

能夠引起尿石癥形成的病因非常廣泛，其中以遺傳因素、飲食因素、代謝因素、局部因素為主要影響因素，其他因素還包括環境因素、社會生活因素、文化因素等。尿石癥的形成常常是由多種致病因素共同作用的結果，然而在眾多致病因素中，社會人群能夠干預的預防因素卻十分有限，主要以調節飲食因素為主。要從病因層面對尿路結石進行防治，并且需進行綜合性防治。