免疫球蛋白G在原發性IgA腎病中的研究進展

王 希綜述，鐘 玲審校（重慶醫科大學附屬第二醫院腎病內科，重慶400016）

免疫球蛋白A（IgA）腎病是最常見的原發性腎小球疾病，在我國原發性腎小球疾病中的發病率約為40%[1]。雖然大部分IgA腎病患者呈現出相對慢性且良性的病程，但相當高比例的患者會在確診后20～30年內進展為終末期腎臟病[2]。

IgA腎病的確診依賴腎活檢，系膜細胞和系膜基質增生是其主要的病理改變，腎小球系膜區IgA或以IgA為主的免疫球蛋白伴或不伴補體C3沉積是其免疫病理特點。雖然IgA腎病患者腎小球內可伴有包括免疫球蛋白G（IgG）在內的其他免疫球蛋白沉積，但這些免疫球蛋白的共沉積并不會影響IgA腎病的診斷，同時，具有臨床結局獨立預測作用的牛津分型也缺乏對IgA腎病免疫病理方面的研究。近年來，對IgA腎病與IgG共沉積關系的研究逐漸增多。循環中的IgG在IgA腎病的發病過程中有著重要地位，現將其研究進展綜述如下。

1 IgG

IgG是機體漿細胞受抗原刺激后合成、分泌的一類具有免疫功能的球蛋白，約占血清免疫球蛋白總量的75%，其中40%～50%分布于血清中，其余分布在組織中。IgG是人血清中最主要的抗體成分，存在4種亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，主要在機體免疫中起保護作用，也參與自身免疫性疾病的發生及發展。

2 IgA腎病腎小球中沉積的IgG

2.1 IgG的沉積率 在腎組織中，IgG可單獨或與其他免疫球蛋白或補體共同沉積于腎小球系膜區或系膜及毛細血管袢周，從而導致腎小球疾病的發生。1968年，BERGER等[3]首次報道了IgA腎病是一種以腎小球系膜區IgA和IgG沉積為特征的腎小球腎炎。關于IgG的沉積率，OKADA等[4]對日本人群的研究結果顯示，IgG沉積率約為50%。JENNETTE等[5]對來自13個不同的系列、多達2 000例患者的綜合研究同樣得出相似的結論。盡管如此，仍有部分研究表明，IgG沉積率存在較大差異。NOVAK等[6]研究表明，腎活檢時機可能對系膜區IgG沉積的觀察產生影響，即IgA腎病發病后較長一段時間再行腎活檢時觀察到的IgG沉積率更高，同時，IgG沉積可能受治療的影響，激素或免疫抑制劑治療也可能造成IgG沉積率的差異，但其機制仍不清楚。

2.2 IgG沉積與IgA腎病臨床表現的關系 IgA腎病作為一種慢性腎臟病，其臨床表現多樣，輕至單純的無癥狀鏡下血尿，伴或不伴不同程度蛋白尿，重至急進性腎炎、惡性高血壓等。在這些臨床表現中，高水平蛋白尿、難以控制的高血壓及腎功能異常已被確定為IgA腎病不良預后的獨立危險因素[7]。而IgG的共沉積與IgA腎病的上述臨床表現具有相關性。

早在1998年，NIEUWHOF等[8]就報道了腎小球系膜區IgG沉積是IgA腎病患者發生高血壓和腎病進展的危險因素。WADA等[9]對57例IgA腎病患者臨床表現的研究及隨訪發現，IgG共沉積組患者表現出更高水平的蛋白尿、更低的完全緩解率、更長的完全緩解時間。國內徐小蒙等[10]進行的回顧性研究發現，IgG共沉積組患者血肌酐濃度、24 h尿蛋白量、血尿酸水平及三酰甘油水平均明顯高于單純IgA沉積組，腎小球濾過率低于單純IgA沉積組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。一項納入621例IgA腎病患者的研究結果顯示，IgA腎病患者腎活檢時的尿蛋白-肌酐比、腎小球濾過率與IgG沉積的強度密切相關，高強度IgG沉積與腎功能下降的速率明顯相關（P=0.001）[11]。一項動物實驗還證實，系膜區IgA與IgG的共沉積可加重腎小球炎癥及蛋白尿[12]。因此，IgG共沉積可能與IgA腎病更嚴重的臨床表現和更差的預后有關。

但BELLUR等[13]對牛津分型原始研究隊列組的進一步分析顯示，系膜區IgG共沉積與腎活檢時的平均動脈壓、尿蛋白量及腎小球濾過率無明顯關系。而且其他相關研究也得出同樣的結果[14-16]。盡管這樣，BELLUR等[13]發現，與不伴IgG沉積相比，伴IgG沉積的IgA腎病患者存在腎預后不良的傾向，但差異無統計學意義（P＞0.05）；同時，該研究也發現，伴IgG沉積患者使用免疫抑制劑治療的趨勢更顯著，這一情況可能對研究IgG沉積對IgA腎病臨床及預后的影響造成潛在偏倚。因此，系膜區IgG沉積與IgA腎病的臨床表現及預后的關系目前尚不明確，需要更多的前瞻性研究去驗證。

2.3 IgG沉積與IgA腎病病理改變的關系 IgA腎病的病理改變呈現出高度的異質性，輕至單純的系膜細胞增生，重至慢性硬化性病變，甚至嚴重壞死伴新月體形成。已有研究證實，除毛細血管內皮細胞增生（E1）外，系膜細胞增生（M1）、節段性硬化或粘連（S1）、腎小管萎縮/腎間質纖維化（T）及新納入的細胞/纖維細胞新月體（C）均是IgA腎病進展的獨立危險因素[17-19]。據此，牛津分型已經得到廣泛認可，但該分型并未涉及IgA腎病的免疫病理。同時，有研究表明，E1對免疫抑制劑治療存在良好反應，因而既往研究中免疫抑制劑的使用可能影響了對E1預后意義的判斷[20-21]。對牛津分型原始研究隊列組的后續免疫病理學研究結果顯示，伴IgG沉積的IgA腎病患者出現E1的比例和腎小球系膜細胞評分均顯著高于不伴IgG沉積者，差異均有統計學意義（P=0.009、0.030）[13]。ALVARADO 等[22]研究也發現，伴IgG沉積IgA患者有表現出E1的趨勢。以上研究提示，IgG共沉積可能與活檢時組織學更明顯的活動性病變相關。但在徐小蒙等[10]對國內138例IgA腎病患者的研究中未發現IgG共沉積與E1有明顯關系，卻發現IgG共沉積患者的腎小管萎縮和（或）間質纖維化比例較高。還有研究表明，IgG共沉積可能與腎小球叢粘連相關[16]。此外，有研究表明，IgG共沉積與各病理指標間無明顯相關性[14-15]。

大量腎活檢表明，IgA腎病的IgA可單獨沉積于系膜區或同時沉積于系膜區與腎小球毛細血管壁。既往有研究表明，與單純系膜區IgA沉積相比，合并毛細血管壁IgA沉積與多量蛋白尿和嚴重組織學病變相關。WADA等[9]研究發現，單純IgA沉積組IgA沉積位置與IgA-IgG共沉積組比較，差異有統計學意義（P=0.014），即IgA-IgG共沉積組更常見毛細血管壁IgA沉積。這一趨勢在BELLUR等[13]的研究中也得到證實。這間接提示了IgA、IgG共沉積與IgA腎病臨床表現及病理改變之間存在聯系。

3 IgA腎病中循環IgG存在形式

3.1 IgA腎病的發病機制 IgA腎病確切的發病機制至今仍不明確。20余年來最被廣泛接受的是IgA腎病多重打擊致病學說。在多重打擊中，遺傳因素是導致IgA腎病發生及發展的基礎，而免疫異常則在其中起到“促進作用”。該學說認為，循環中出現高水平糖基化異常IgA1（Gd-IgA1）是導致IgA腎病發生的第1步，這些Gd-IgA1有自聚集傾向，能誘導機體淋巴細胞產生抗糖基化特異性抗體（主要為IgG和IgA），該抗體能識別Gd-IgA1鉸鏈區的N-乙酰基半乳糖殘基，與之結合形成IgA1-IgG或IgA1-IgA循環免疫復合物并可沉積在腎小球系膜區，引起一系列炎性反應和腎小球損傷[2]。Gd-IgA1是IgA腎病發生的關鍵起始點。在健康者血清中含有與IgA腎病患者相同的Gd-IgA1，但多數IgA腎病患者血清中Gd-IgA1水平更高。一些尸檢和移植物活檢發現，部分人群的腎小球中即使出現IgA的沉積也不會出現明顯的臨床癥狀，進一步表明單純Gd-IgA1并不足以導致IgA腎病的發病與進展，而包括IgG在內的抗糖基化特異性抗體的產生及循環免疫復合物的形成是腎小球損傷進展的必要條件。

3.2 抗Gd-IgA1特異性IgG抗體 抗Gd-IgA1特異性IgG抗體是IgA腎病患者血清中的重要抗體。有研究表明，與健康個體IgG的Y1CA3氨基酸序列相比，抗Gd-IgA1特異性IgG抗體的重鏈可變區存在一個特殊的Y1CS3序列，而Y1CS3的S3殘基是使該抗體與Gd-IgA1結合的關鍵[23-24]。值得注意的是，IgA腎病患者無論有無高水平的Gd-IgA1，均能在血清中檢測到抗Gd-IgA1特異性IgG抗體。YANAGAWA等[25]研究發現，IgA腎病組血清中抗Gd-IgA1特異性IgG抗體水平較非IgA腎病組及健康對照組均顯著升高，差異有統計學意義（P=0.001），該抗體在IgA腎病的診斷上表現出89%的靈敏度和92%的特異度，提示該抗體可能是IgA腎病的特異性標志物，未來可能在IgA腎病的無創診斷方面發揮重要作用。同時，一項對IgA腎病患者腎移植后復發的相關研究表明，移植后復發的IgA腎病患者其移植前血清抗Gd-IgA1特異性IgG抗體水平顯著高于未復發者，提示抗Gd-IgA1特異性IgG抗體可能對腎移植后復發風險具有一定的預測作用[26-28]。另外，YANAGAWA等[25]研究還發現，血清中抗Gd-IgA1特異性IgG抗體水平與疾病活動度（特別是尿蛋白水平）及病情嚴重程度相關，BERTHOUX等[26]研究也得出了相似的結果，進一步支持了該抗體在IgA腎病進展中的重要作用。

3.3 IgA1-IgG循環免疫復合物 抗Gd-IgA1特異性IgG抗體可識別Gd-IgA1的N-乙酰基半乳糖殘基，并與之結合形成IgA1-IgG循環免疫復合物。國內一項體外實驗將來自于IgA腎病患者的抗Gd-IgA1特異性IgG抗體和健康對照組的IgG，在體外分別與統一的去唾液酸/去半乳糖IgA1（ddIgA1）分子制成IgG-ddIgA1復合物，并觀察該復合物對系膜細胞增殖和炎癥效應的影響[29]。結果顯示，IgG-ddIgA1復合物具有顯著誘導腎小球系膜細胞增殖的生物學效應，可以上調包括白細胞介素-6、單核細胞趨化和激活因子在內的多個炎性細胞因子的表達。從IgA腎病患者循環中直接分離出的包括IgG-IgA1在內的循環免疫復合物也表現出相似的生物學效應[6，30]，表明IgA1-IgG循環免疫復合物參與了IgA腎病的病理損傷過程。該循環免疫復合物形成后表現出對系膜基質蛋白高度的親和力，促使其沉積在腎小球系膜區，激活腎小球系膜細胞，最終導致廣泛的分子事件和臨床病理學改變。

4 與IgG相關的治療展望

以上相關研究表明，自身免疫異常在IgA腎病的進展中起著重要作用，為使用免疫抑制劑治療IgA腎病提供了依據，特別是合并腎小球IgG共沉積者或血循環高水平抗Gd-IgA1特異性IgG抗體者。但到目前為止，并沒有確切的證據證明聯合免疫抑制劑治療比單獨使用糖皮質激素更能使患者受益，特別是部分IgA腎病患者在腎移植后即使使用了免疫抑制劑仍存在復發的情況。因此，免疫抑制劑在IgA腎病中的作用需進行更多的研究證實。

5 小 結

系膜區IgG沉積可能影響IgA腎病的臨床及病理改變，可能對IgA腎病的預后具有一定預測價值。同時，血清抗Gd-IgA1特異性IgG抗體的產生及其循環免疫復合物的形成在IgA腎病的發病機制中占重要地位，并且該抗體的血清學水平在IgA腎病的無創診斷、疾病治療、預后等方面可能具有重要價值。但目前涉及上述內容的研究較少，未來需進行大量臨床研究進一步探討。