進展性腦梗死危險因素研究進展

胡春梅綜述，陳 莉審校（重慶醫科大學附屬南川人民醫院/重慶市南川區人民醫院神經內科408400）

進展性腦梗死（PCI）是指在發病6 h至1周內，在接受了積極、正確的臨床干預后，卒中的原發病理過程繼續進展，神經功能缺失癥狀和體征進一步嚴重惡化的臨床過程。我國每年缺血性腦卒中患病人數高達700萬，PCI發生率約為30%，致殘率和致死率高于一般腦梗死[1]。目前，防控腦梗死進展仍不理想，亟須提高對PCI的預防及診治水平。目前，國內外學者對PCI的病因、病理及發病機制進行的大量研究表明，PCI是多種發病機制和多種危險因素共同作用的結果[2]，但學者對PCI的誘發進展和相關的危險因素的機制尚未得出一致性結論。因此，本文就近年來PCI的危險因素研究進展做一綜述，以期發現早期預測的方法并進行及時有效的干預，防止PCI的發生。

1 高血壓

高血壓是引起PCI最重要的危險因素之一。據統計，70%的腦卒中患者患有高血壓，長期高血壓可導致動脈粥樣硬化的發生和發展，從而導致局部狹窄、缺血遠端、側支循環差、狹窄程度高和血管閉塞等區域的血流減少，進一步導致PCI的惡化[3]。高血壓患者腦血流量的自動調節范圍很小且基線動脈血壓高。即使輕微的血壓波動也會導致腦血流量減少，縮小缺血半暗帶區域，使其成為誘發PCI加重因素之一。對高血壓和PCI之間的相關性研究發現，合并高血壓的腦梗死患者血壓水平高低與神經功能缺損程度及病死率密切相關[4]。WANG等[2]研究表明，高血壓病與進展性卒中相關聯，這與既往的有關研究結果一致。

高血壓是PCI的危險因素之一，但如何把握降壓目標值仍是臨床亟待解決的問題，這可能與種族具有一定關聯。我國腦血管病防治指南指出，當患者收縮壓小于180mmHg（1mmHg=0.133kPa）、舒張壓小于110mmHg時降壓治療不是第一干預因素，當腦梗死發生時，降壓治療應慎重，以保證遠端腦血管有充足的灌流量和側支循環的建立[5]。我國人群中腦卒中一級和二級預防的降壓目標值仍不明確，目前，在預防PCI的血壓控制中，仍強調達標（收縮壓小于140 mm Hg）與個體化相結合，而目標值的確定仍需多中心、大樣本臨床研究結果，需要更多中國人群的臨床研究數據。

2 糖尿病

國內外已有許多關于研究糖尿病與PCI相關性的文獻報道。普遍認為糖尿病對PCI的危險性不亞于高血壓[6]。有研究表明，糖尿病導致發生PCI的風險概率顯著增加，隨著血糖的升高，PCI患者病情發生惡化及死亡的風險顯著增加[7]。在糖尿病患者血液中的高血糖水平導致腦組織中的葡萄糖增加，增加了無氧酵解和腦乳酸鹽，乳酸的積累加劇了酸中毒，并可能導致細胞內中毒和腦組織缺血性壞死增加。高血糖可促進細胞的氧化損傷并損傷血管內皮細胞，從而損壞血管壁和加重腦梗死的癥狀。其也可能導致線粒體損傷，并最終導致細胞死亡。另外，由其引起的血液流變學異常及血管內皮功能損傷也是導致PCI的因素。

合并糖尿病的缺血性腦梗死患者早期進展及死亡風險更高，表明血糖水平影響腦卒中的發展和預后。糖尿病患者的高血糖水平導致合成的纖溶酶原激活物抑制劑-1的釋放，其通過抑制組織纖溶酶原激活，使纖溶系統受到抑制，從而導致缺血性腦卒中的發生和發展。糖尿病在腦梗死進展組的發病率比非進展組和對照組更高，表明糖尿病與PCI存在相關性。目前，國內外研究表明，血糖增加是發生PCI的危險因素[8]。因此，為降低PCI發生率必須采取合理的措施降低血糖。

但張瑞萍等[9]研究表明，發生PCI后，血糖水平顯著增高，血糖水平可作為PCI的預測因子，而糖尿病本身并不會導致PCI，不是預測PCI的因子。因此，監測腦梗死后血糖水平更有利于觀察PCI，積極降低血糖以降低發生PCI的風險。

3 高脂血癥

目前，大多數臨床研究表明，高脂血癥是PCI的獨立危險因素之一。DOBKIN[10]研究表明，高脂血癥增加了血液黏稠度，從而促進斑塊的形成和發展，血脂高、血凝度高進一步促進了腦卒中的進展，進展組患者血脂水平明顯高于非進展組。2017年宗學莉等[11]研究表明，低密度脂蛋白、載脂蛋白B升高易發生PCI。朱筱琦等[12]研究表明，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為PCI獨立危險因素，應用受試者工作特征曲線將LDL-C分層后，高水平LDL-C仍為PCI的獨立高危因素。臨床應用LDL-C分層更有利于區分PCI的高危患者。國內其他研究亦表明，高脂血癥可增加發生PCI的風險[13]。

4 同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy是在腺苷轉移酶作用下而合成的一種含硫氨基酸，是來源于食物的蛋氨酸代謝過程中的中間產物。1969年MCCULLY首次發現，Hcy與動脈粥樣硬化存在某種聯系，關于Hcy與動脈粥樣硬化的相關研究開始興起。血清高Hcy是PCI的危險因素之一。Hcy與PCI存在相關性，這種相關性獨立于傳統危險因素。

目前，已有多項研究表明，Hcy水平升高是心、腦血管疾病獨立、明確、可干預的危險因素。高Hcy人群（≥16μmol/L）腦卒中風險增加了87%，腦卒中復發率和病死率均顯著升高[14]。Hcy水平并不依賴于缺血性腦血管病的類型和臨床嚴重程度，與高血壓和糖尿病等傳統因素無關，被認為是獨立存在的危險因素。陳茹等[15]為探討血清Hcy水平與缺血性腦卒中的關系，對比了病例組（PCI患者）和對照組（非PCI患者）治療前后血清Hcy水平，結果顯示，病例組患者治療后血清Hcy水平明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），而對照組患者治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05），指出高Hcy血癥是缺血性腦卒中的危險因素，血清Hcy水平可以作為PCI的輔助診斷指標。吳金輝等[16]也有相似的結論，其研究還表明使用葉酸、維生素B12降低Hcy指標，對治療和預防PCI具有一定的療效，值得在臨床推廣應用。

5 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化會引起頸動脈粥樣硬化斑塊形成，如果沒有得到及時控制，會導致血管狹窄，最終導致血流動力學異常。目前，將頸動脈粥樣硬化斑塊分為穩定斑塊和不穩定斑塊。通過從斑塊的組織病理學分析發現，其主要包含了脂質核心、新生血管和炎癥細胞浸潤的纖維帽。頸動脈粥樣硬化斑塊的主要病理特點包括斑塊內脂質核心、纖維帽、鈣沉積、出血等[17]。脂質核心的組成部分主要是游離的膽固醇結晶、膽固醇酯和膽固醇，這種物質也是斑塊穩定與否的主要鑒別因素[18]。不穩定斑塊是發生PCI的重要危險因素，分析其原因主要是由于頸動脈粥樣硬化導致動脈血管狹窄，尤其是中、重度頸動脈粥樣硬化；不穩定斑塊出血破裂形成栓子，不僅可引起頸動脈管腔狹窄，還可導致患者出現臨床癥狀，與斑塊內部出血點的部位密切相關[19]。顱內外血管狹窄直接參與了腦內供血，是PCI獨立危險因素之一[20]，獨立于高血壓、糖尿病等傳統危險因素。血管狹窄會繼發血流動力學改變，直接導致血管遠端低灌注，側支循環開放受阻，加重腦組織損傷程度，擴大梗死面積。腦血管主干重度狹窄甚至閉塞，將無法滿足缺血神經細胞的血供，失去了挽救缺血半暗帶的有效時機，使缺血神經細胞數量增加，發生PCI往往無法避免[21]。同時，有研究表明，PCI與非PCI患得頸動脈粥樣硬化斑塊都最易發生在頸總動脈的分叉處，二者之間具有非常密切的關系，PCI患者重度頸動脈粥樣硬化及重度頸動脈狹窄明顯高于對照組，證實了PCI患者頸動脈粥樣硬化斑塊是引起腦梗死早期進展的主要誘因[22]。

潘龍云[23]為探討PCI與頸動脈粥樣硬化的關系，對入選的PCI患者進行頸部血管超聲檢查后發現，中、重度頸動脈硬化狹窄明顯多于非進展組。指出頸動脈斑塊的不穩定性及血管狹窄程度與發生PCI明顯相關。劉國超等[24]也發現，PCI患者頸動脈斑塊檢出率顯著升高，血管內徑顯著縮小，表明頸動脈斑塊形成及嚴重程度增加可增加發生PCI的風險。其結論與國內有關研究結果一致[16]。CAMPOS等[25]研究表明，PCI和普通型卒中患者頸內動脈斑塊發生率分別為61.7%和38.3%；大腦中動脈狹窄發生率分別為45.0%和21.7%。動脈粥樣硬化嚴重的腦梗死患者可增加斑塊破裂及脫落的風險，進而增加發生PCI的風險。

6 發熱及感染

體溫升高也是PCI的危險因素之一，體溫升高加重腦梗死患者的臨床癥狀，增加腦代謝，影響預后，甚至可能致命。有研究表明，體溫每升高1℃，發生PCI的危險性比體溫下降患者高出2.4倍，而患者體溫每上升1℃其相對危險性即呈指數增長[26]。發生PCI的風險性與體溫升高的程度密切相關。但初始體溫與卒中嚴重程度和溶栓治療獲益程度的關聯性尚未完全明了。體溫過高導致發生PCI的風險增加，然而低溫治療并沒有表現出療效，反而大大增加了并發癥發生率，而其中有些是致命的，就目前而言，必須避免缺血性腦梗死患者體溫過低或過高[27]。發熱導致PCI的機制尚無定論。體溫升高會影響缺血半暗帶神經細胞的存活，引起局部乳酸堆積，導致缺血組織中興奮氨基酸釋放增加，加重神經細胞壞死，發生PCI的風險與發熱程度呈正相關，患者體溫升高時應根據患者個體狀況采取措施降低體溫，對降低發生PCI的風險具有積極作用[28]。

多種病原體感染包括巨細胞病毒、單純皰疹病毒、肺炎衣原體、幽門螺桿菌和血鏈球菌等均可誘發PCI。急性感染可能導致局部血栓形成（或增加其形成概率）。感染微生物如肺炎衣原體可能阻塞較大的動脈，促進動脈粥樣硬化斑塊的成熟。炎癥細胞通過釋放蛋白酶和凝血因子進一步刺激全身，可觸發斑塊破裂和血栓形成。感染也會使體溫升高，加重腦卒中患者神經功能缺損及不良預后，由感染所引發的炎性細胞因子表達增加[29]，可能會進一步加重神經功能損傷。因此，感染是危險因素，早期監測感染指標，積極控制感染，以降低發生PCI的風險。

7 炎性細胞因子

腫瘤壞死因子（TNF）可分為 TNF-α 和 TNF-β，前者來自單核巨噬細胞，后者由活化T細胞產生，是具有重要生物活性的細胞因子，腦梗死后TNF-α表達顯著升高，并可以激活P38MAPK通路路徑的下游，細胞內鈣超載，導致細胞損傷，破壞神經細胞質膜功能，影響神經細胞蛋白的合成及神經重塑，干擾神經細胞正常發育，抑制神經細胞線粒體發揮功能，促進炎性反應病理損傷加劇，參與了PCI的發病及病理變化過程[30]。有研究表明，TNF-α表達水平與PCI程度密切相關，梗死分級越重則表達水平越高，提示炎性細胞因子——TNF-α參與了PCI的病理生理過程[31]。

血漿脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是由炎癥細胞產生的一種磷脂酶，直接參與了動脈粥樣硬化。循環中Lp-PLA2水平越高反映動脈粥樣硬化斑塊內的氧化應激程度越嚴重，而Lp-PLA2通過氧化應激反應、刺激血管生成等途徑引起斑塊內出血及斑塊不穩定，進而發生急性心腦血管事件。朱少文等[32]研究表明，Lp-PLA2水平越高，患者發生PCI的可能性越大，這與國內相關文獻報道相符[33]。此外，炎性細胞因子（C-反應蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-10）的異常表達均與PCI密切相關[34]。

另外，國內其他大量研究證實，PCI與多項危險因素顯著相關。肥胖[35]、吸煙[36]、飲酒[37]、高纖維蛋白原水平[38]、高基質金屬蛋白酶-9 水平[39]、高尿酸水平[40]、血清S100B[41]、短暫性腦缺血發作病史及神經系統癥狀持續時間[35]、病灶位于前循環或分水嶺區或側腦室體旁[42]等相關因素均值得臨床醫生加強關注。

綜上所述，PCI與高血壓、糖尿病、高Hcy血癥、不穩定動脈粥樣硬化斑塊、發熱和感染等危險因素密切相關，臨床醫生應及早識別，早期干預，采取積極控制血壓、血糖，降低Hcy水平，穩定斑塊，防控感染等措施，以降低PCI發生率，降低患者致殘率、病死率，減輕患者家庭和社會經濟負擔。目前，對PCI的研究主要集中于危險因素、發病機制及其治療方式的探索方面。國內外對PCI仍無非常有效的治療方案，盡管選擇組織型纖溶酶原激活劑和其他實驗性療法等治療方式在一定程度上可緩解患者痛苦，但降低發生PCI風險最好的方法仍然是預防。識別高風險或有腦卒中傾向的人群，并針對具體因素采取必要的干預措施。