氟康唑增強華法林抗凝活性1例分析

席駿鉆（如皋市人民醫院，江蘇南通226500）

華法林是目前廣泛應用的口服抗凝藥，但臨床許多藥物可與華法林產生相互作用，影響華法林的抗凝活性[1]。藥品說明書指出，唑類抗真菌藥與華法林聯用會增強華法林的抗凝作用，從而增加出血風險。為降低華法林的出血風險，通常采用監測國際標準化比值（INR）的方法，確保華法林處于安全、有效的劑量范圍[2]。本文以臨床藥師參與處置的1例氟康唑致華法林抗凝活性增強的病例為例，探討了臨床藥師在確保患者用藥安全中可發揮的作用。

1 臨床資料

患者，女，92 歲，身高 158 cm，體重 48 kg。因“間斷干咳3年、加重伴發熱2 d”于2017年11月16日入院。患者3年前無明顯誘因出現陣發性干咳，給予抗感染、化痰等處理后效果不明顯。2 d前無明顯誘因出現低熱，伴干咳，血常規偏高，胸部CT檢查顯示兩肺間質性肺炎伴感染，門診以“間質性肺炎伴感染”收住入院。入院查體：體溫37.0℃，脈搏75次/分，呼吸頻率20 次/分，血壓 115/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，雙下肢無水腫。患者既往有2型糖尿病病史20余年，現給予門冬胰島素中餐前6 U皮下注射控制血糖，血糖控制可；有高血壓病史6年，血壓最高165/100 mm Hg，未給予藥物治療；有陣發性心房顫動病史3年，給予華法林3 mg口服、每天1次抗凝治療，定期監測凝血功能，INR一直穩定于2.0～3.0；患者否認手術史、創傷史、藥物及食物過敏史等，個人史及家族史無特殊。入院診斷：（1）間質性肺炎伴感染；（2）2型糖尿病；（3）高血壓病 2級（極高危組）；（4）陣發性心房顫動。

患者入院后給予哌拉西林/他唑巴坦經驗性抗感染、甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎平喘、門冬胰島素控制血糖、華法林（3 mg、每天1次）抗凝等治療。入院當天監測凝血5項：INR 2.24。入院第3天，患者感染加重，血侵襲性真菌G試驗：真菌葡聚糖186.0 pg/mL，提示真菌感染的可能。將哌拉西林/他唑巴坦升級為美羅培南，并加用氟康唑200 mg靜脈滴注、每天1次經驗性抗真

菌治療。入院第5天，復查凝血5項：INR 6.97，臨床藥師建議立即停用華法林，給予維生素K110 mg肌內注射，并密切觀察患者有無出血征象，醫生采納了臨床藥師的建議。入院第6天，持續監測凝血5項：INR 7.16，繼續給予維生素K1肌內注射拮抗華法林抗凝作用。入院第7天，INR降至1.15，醫生與臨床藥師討論后，加用依諾肝素鈉抗凝治療。抗感染治療2周后，患者感染癥狀好轉，停用氟康唑。停用氟康唑第5天起恢復華法林（3 mg、每天1次）口服抗凝治療，2 d后監測INR穩定于2.0～3.0，并持續24 h以上，此時停用依諾肝素鈉，維持華法林抗凝治療。停用氟康唑后，患者凝血功能未再出現異常，華法林使用劑量合理。

2 討 論

2.1 關聯性分析 本例患者既往有陣發性心房顫動，入院前長期口服華法林（3 mg，每天1次）抗凝治療[3]，INR穩定在目標值2.0～3.0范圍內[4]。在患者肝、腎功能正常，華法林劑量未變的情況下，患者于入院第5天突然出現INR異常升高，考慮為藥物相互作用所致[5]。由于氟康唑為肝藥酶抑制劑，與華法林合用可導致華法林抗凝作用增強[6]。同時，凝血功能異常發生在使用氟康唑后第2天，與氟康唑的使用具有合理的時間關系[7]。因此，INR異常升高很可能是氟康唑與華法林藥物相互作用所致。

2.2 相互作用機制 華法林為香豆素類抗凝藥，通過抑制肝臟環氧化還原酶，干擾維生素K依賴性凝血因子的活化，從而達到抗凝目的。該藥是一種外消旋體混合物，由S型和R型華法林組成，其中約85%的S型華法林通過細胞色素P450（CYP）2C9代謝，R型華法林主要通過CYP1A2和CYP3A4代謝。S型華法林的抗凝活性較R型華法林高5倍多，因此，CYP2C9活性對華法林抗凝作用的影響更為顯著[8]。多種藥物可通過誘導或抑制CYP2C9活性增強或減弱華法林代謝，從而干擾華法林的抗凝療效，影響華法林的應用安全性[9]。氟康唑為三唑類抗真菌藥，作用于肝CYP系統，為CYP2C9強抑制劑，通過競爭抑制同源蛋白CYP2C9從而減少華法林代謝，使華法林血藥濃度快速升高，增強其抗凝效果，導致出血風險增加[10]。

2.3 藥學監護與處置對策 應用華法林期間，需進行凝血功能監測，當患者出現INR異常升高時臨床藥師建議立即停用華法林并給予維生素K1肌內注射，檢查患者有無皮膚、黏膜及大便出血等現象。藥師判斷，INR異常升高很可能是氟康唑與華法林藥物相互作用所致。但因治療需要，暫無法停用氟康唑，故在停用華法林期間INR低于目標下限后改用依諾肝素鈉抗凝[11]。若能明確感染的具體真菌，在可能的情況下也可選用對CYP系統無抑制作用的抗真菌藥物，如卡泊芬凈。停用氟康唑后，對華法林代謝的抑制逐漸消除。由于氟康唑消除半衰期為27～37 h，腎功能正常者，藥物需經過至少5個半衰期才能消除90%以上。因此，臨床藥師建議停用氟康唑第5天起，恢復口服華法林（3 mg，每天1次）抗凝治療。服用華法林2 d后，每天監測INR，根據INR調整華法林劑量[12]，當INR穩定于2.0～3.0、持續24 h后，停用依諾肝素鈉。停用氟康唑后，患者INR一直維持于2.0～3.0，表明華法林使用劑量合理，避免了血栓或出血事件的發生。此外，臨床藥師還對患者進行了華法林的用藥教育，告知患者每天按醫囑定時服用華法林，若需將藥物掰開須借助刀片切割，防止出現劑量不準而影響療效。告知其可增強或減弱華法林抗凝作用的食物及營養品種類，提醒患者用藥期間注意觀察有無出血癥狀，即使INR穩定后也應至少每個月復查1次凝血功能[13]。

綜上所述，華法林安全窗較窄，疾病狀態、飲食、藥物等多種因素均可改變華法林的藥代動力學，其量效關系變異大，使出血的潛在風險增加。本例患者高齡，合并用藥多，藥物相互作用不可忽視。患者住院期間，臨床藥師實施藥學監護，及時發現了INR的異常升高。臨床藥師發揮專業特長，分析了異常的可能原因，并協助醫生調整了藥物治療方案，為患者提供了藥學服務，確保了患者的用藥安全。