妊娠期糖尿病母親新生兒常見檢測異常指標

王蓬春，王 琨，王 斌，王 怡,楊 梅

(1. 河北省保定市第一中心醫院，河北 保定 071000；2. 河北省保定市清苑區婦幼保健院，河北 保定 071000)

妊娠期糖尿病(GDM)指妊娠時首次發生或發現的引起糖代謝異常的疾病，是妊娠期常見的并發癥之一。隨著經濟的發展，社會進步和人們生活方式的改變，GDM母親越來越多，成為威脅母兒健康的嚴重疾病之一。GDM為妊娠期代謝紊亂性疾病，孕母血糖增高，可致母親及胎兒機體內分泌環境紊亂，引起所生新生兒出現低血糖、巨大兒、低鈣血癥、呼吸窘迫綜合征、紅細胞增多癥、高膽紅素血癥、心肌病等一系列并發癥，嚴重影響新生兒健康，受到醫護工作者高度重視。臨床通過研究檢測多項指標分析GDM孕母所生新生兒的內分泌環境狀態，評估患兒生后健康狀況，評測并發癥的發病率。本文通過總結近年來有關糖尿病母親的新生兒內分泌相關指標的研究進展，為臨床診斷治療提供基礎理論依據。

1 胰島素

GDM母親的新生兒最常見并發癥為低血糖。葡萄糖是人體內重要的供能物質,低血糖可造成新生兒體內能量供應缺乏,致腦細胞能量代謝失調,影響腦細胞代謝和發育而造成腦損害,甚至是不可逆損傷。新生兒低血糖癥的危險較大，必須迅速控制癥狀，提高血糖至正常水平。目前合并有糖尿病的產婦越來越多,GDM母親血糖水平高，且葡萄糖可以通過胎盤，故導致胎兒處于高血糖狀態，刺激胎兒胰島B細胞增殖引起持續高胰島素血癥[1]。生后隨著臍帶的結扎而終止了葡萄糖供應,嬰兒仍處于高胰島素狀態，導致低血糖發生。生后新生兒低血糖發病出現早，程度重、恢復慢，與其高胰島素狀態相關。胎兒期高胰島素血癥促使合成代謝旺盛，氨基酸攝取增多，組織蛋白合成加快，降低脂解，導致胎兒體質量增加，成為巨大兒。路燕榮等[2]的研究證實GDM巨大兒及非GDM巨大兒血清胰島素水平均明顯升高，且GDM巨大兒胰島素水平更高，表明高胰島素血癥與巨大兒相關。胎兒期高胰島素狀態干擾成纖維細胞-肺泡因子，導致胎肺Ⅱ型細胞表面活性物質減少，胎肺發育受阻，使新生兒呼吸窘迫綜合征的發生率增加。 胎兒心臟胰島素受體含量豐富，高胰島素狀態使心肌糖原、蛋白質、脂肪合成增加，高胰島素血癥亦可通過誘導心肌彈力蛋白Titin磷酸化改變其結構而導致心肌肥厚[3]。綜合上述GDM母親高血糖狀態導致胎兒及新生兒高胰島素狀態及其胰島素抵抗與生后新生兒出現的并發癥密切相關，推測可通過生后監測新生兒胰島素水平評測其健康狀況，但有待進一步研究。

2 C肽

C肽由胰島B細胞分泌，在胰島B細胞，1分子量胰島素原裂解為1分子量胰島素和1分子量C肽，因 C肽外周血中降解較胰島素慢，不受胰島素抗體影響，所以檢測血C肽比胰島素更能正確反應內源性胰島B細胞的分泌功能。Wayenberg等[4]研究指出新生兒低血糖發生時C肽、胰島素水平較正常增高，朱偉娜等[5]的研究顯示低血糖患兒胰島素水平及C肽水平之間相關性呈正相關，且與低血糖程度及持續時間有相關性，而C肽不受葡萄糖治療的影響。因此臨床可通過檢測C肽水平反映GDM母親的新生兒胰島B細胞的分泌功能。

3 糖化血紅蛋白與糖化血清白蛋白

糖化血紅蛋白是人體血液中紅細胞內的血紅蛋白與血糖結合的產物。血糖和血紅蛋白結合生成糖化血紅蛋白是不可逆反應，并與血糖濃度成正比，對于新生兒，由于胎兒紅細胞壽命約90 d，故糖化血紅蛋白基本可以反應近90 d體內血糖水平，且不受短時血糖波動影響，但由于胎兒紅細胞易受其他影響發生破壞，故一定程度上影響結果準確性。糖化血清白蛋白是葡萄糖通過非酶促糖化反應與白蛋白和其他蛋白分子N未端發生反應結合形成酮胺類物質，它代表體內白蛋白的糖化作用，其水平與血糖濃度成正比。由于血清白蛋白的半衰期約21 d，糖化血清蛋白測定可有效反映患者過去2～3周內平均血糖水平，而且不受當時血糖濃度的影響。依據糖化血清白蛋白上述特點推測新生兒生后1 h內糖化血清白蛋白水平測定，應在一定程度上反應胎兒出生前2～3周內平均血糖水平。綜合糖化血紅蛋白及糖化血清白蛋白的比較，雖然糖化血紅蛋白可以反應更長時間血糖平均水平，但由于新生兒紅細胞特點，其穩定性低于糖化血清白蛋白。目前對于糖化血紅白蛋白及糖化血清白蛋白與妊娠糖尿病相關性意義。國內已有很多研究報道，但目前尚無更多糖化血紅蛋白及糖化血清白蛋白與新生兒低血糖相關性分析，由于糖化血紅蛋白及糖化血清白蛋白能反應一段時間內血糖的平均水平，聯合胰島素檢測，可以更好地分析GDM母親新生兒在宮內對于內分泌影響的程度，但目前相關研究極少，有待進一步研究、討論。

4 胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF)

IGF-Ⅰ是由70個氨基酸組成的單鏈多肽因子，其相對分子量為7649，由生長激素(GH)刺激肝臟分泌，可促進有絲分裂、刺激DNA、RNA合成和細胞增殖作用，IGF-Ⅰ對骨、肌肉以及全身臟器的生長有重要作用。糖尿病母親胎兒宮內高血糖環境可能激活血糖-胰島素-胰島素樣生長因子軸，胰島素及IGF的增多共同導致了胎兒過度生長發育，導致巨大兒。IGF-Ⅰ是重要的心源性激素，高IGF-Ⅰ狀態可增強心肌細胞DNA合成及有絲分裂，促進細胞增生，形成心肌肥厚。牟春筍等[6]研究顯示GDM母親的新生兒IGF-Ⅰ水平明顯高于母親血糖正常組，且IGF-Ⅰ水平與室間隔厚度(IVS)呈正相關。故IGF-I檢測水平高低可以作為有效反應GDM母親對于新生兒宮內影響程度的指標之一。

5 胰高血糖素

胰高血糖素是由29個氨基酸組成的一種多肽激素，主要由胰島A細胞分泌，生物作用與胰島素作用相反，是一種促進分解代謝的激素，分解糖原，促進糖異生、使酮體生成增多、加快脂肪代謝。其與生長激素、皮質醇均為胰島素抵抗素。可用于治療高胰島素血癥相關性頑固性低血糖新生兒。李慧竹等[7]研究顯示早產兒低血糖組血清胰高血糖素水平明顯降低，與足月兒血糖正常組差異有統計學意義。目前并無GDM母親所生的低血糖患兒血清胰高血糖素水平的評測研究。

6 皮質醇

皮質醇是由腎上腺皮質束狀帶分泌的主要糖皮質激素，調節體內物質代謝水平，抑制脂肪合成，增加分解，抑制蛋白質的合成，促進蛋白質分解，促進糖異生和糖原分解，拮抗胰島素的作用，是升血糖激素。其水平可受應激狀態的影響而升高。妊娠對母體來說是一種應激狀態，母體內升高的皮質醇可促進母體脂肪和蛋白質分解，為母體及胎兒提供能量。黃慧等[8]的研究顯示糖尿病母親新生兒臍血皮質醇水平明顯高于對照組，提示胎兒期高皮質醇狀態，可永久性地改變某些器官。但皮質醇增高機制及對胎兒的作用影響相關研究還很少，需進一步研究。

7 脂肪因子

脂肪因子是由脂肪組織分泌的生物活性因子，研究發現，脂肪組織能夠合成分泌多種脂肪因子，如瘦素、抵抗素、網膜素、內脂素、視黃醇結合蛋白4、脂聯素等，不僅參與調控代謝、神經內分泌、免疫等功能活動，而且還與胎兒生長發育有關。近年來有諸多研究反映脂肪因子與妊娠糖尿病的關系。

7.1瘦素 瘦素是由脂肪組織細胞分泌的蛋白質類激素，瘦素廣泛表達于全身各器官組織中，在胎盤、胎兒軟骨、骨骼、毛囊等部位都有表達。瘦素具有廣泛的生理作用，主要作用于下丘腦的代謝調節中樞，發揮抑制食欲，增加能量消耗，減少脂肪貯存，在脂肪代謝中發揮重要作用。GDM母親的新生兒高胰島素血癥狀態促進葡萄糖的利用和轉化，使脂肪合成增加，瘦素分泌增加，負反饋作用于下丘腦瘦素受體，抑制神經肽Y(NPY)的基因表達，通過激活胰島B細胞膜三磷酸腺苷依賴鉀離子通道(KATP)抑制胰島素分泌，以拮抗高胰島素血癥。因此，胎兒及新生兒高瘦素水平是高胰島素血癥反饋性調節的結果，反映GDM患兒存在高胰島素血癥。瘦素可通過刺激下丘腦及垂體分泌生長激素釋放激素及生長激素，發揮其促進生長的作用，同時生長激素拮抗胰島素。近年來研究表明，瘦素可能參與了胎兒生長發育的過程。代謝紊亂是引起胎兒肥胖的主要原因。一方面是高血糖的刺激作用:母親過多的血糖可通過胎盤進入胎兒體內,刺激胎兒胰島β細胞的增生,胰島素分泌增多,引起胎兒的高胰島素血癥,活化氨基酸轉移系統,促進蛋白質的合成,抑制脂解作用,促使脂肪及糖原在胎兒各組織中的沉積,導致胎兒肥胖。另一方面是瘦素的調節作用:瘦素與胎兒生長發育和體脂貯存有關,臍血瘦素水平是妊娠期調節胎兒生長的信號,瘦素可直接或間接通過胰島素來調節胎兒宮內生長。GDM影響胎兒—胎盤瘦素代謝的機制與孕婦糖代謝改變以及高胰島素血癥有關。胎兒的高胰島素血癥刺激胎盤產生、分泌更多的瘦素。有研究發現胰島素可以促進脂肪組織中瘦素mRNA的表達,低胰島素血癥時,脂肪組織瘦素mRNA的表達水平下降[9]。妊娠期胎兒胰島素水平升高,不僅可增加脂肪組織瘦素mRNA的表達,亦可以上調胎盤組織瘦素mRNA的表達,促使胎盤組織合成、分泌瘦素,進入胎兒血中,導致胎兒血中瘦素水平升高。胎兒體內瘦素傳遞胎兒生長發育和體脂貯存含量的信號到下丘腦,由于瘦素抵抗,下丘腦瘦素受體對瘦素不敏感,瘦素不能發揮作用,瘦素水平升高,導致胎兒過度生長,甚至成為巨大兒。相關研究顯示：GDM母親新生兒臍血瘦素水平與正常新生兒臍血瘦素水平有顯著提高，且臍血瘦素濃度與體質量相關，提示瘦素可提高糖尿病母親新生兒脂肪積累。

7.2抵抗素 抵抗素是一種脂肪細胞分泌的富含半胱氨酸的多肽類物質，參與機體能量代謝，尤其對脂肪代謝起調節作用，具有胰島素抵抗作用。抵抗素主要由脂肪組織及外周單核細胞、巨噬細胞表達。抵抗素主要通過胰島素級聯信號的抑制因子，尤其是通過上調細胞因子信號轉導抑制因子3(SOCS3)損傷胰島素的信號轉導系統，進而調控胰島素介導的葡萄糖轉運過程，并通過多種機制抑制肝臟、骨骼肌和脂肪組織對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗，同時還可抑制前脂肪細胞分化，抑制脂肪合成。抵抗素通過AMP激活蛋白激酶途徑，使肝臟內糖異生作用酶類表達增加，從而增加葡萄糖的生成，又通過降低肌肉及脂肪組織的利用升高血糖。有研究報道，抵抗素可以直接引起活性氧自由基產生增加，還可以通過影響線粒體的功能引起氧化應激加重，因此抵抗素和氧化應激之間很可能存在相互作用[10]。關于抵抗素調控胎兒生長發育的具體機制，目前認為，抵抗素可誘導血管內皮細胞生長因子產生，促進絨毛膜細胞侵襲，并影響胎盤血管發育。此外，胎兒體內過高的抵抗素水平引起胰島素抵抗及高胰島素血癥，導致脂肪沉積以及蛋白質的合成而發生巨大兒。抵抗素還可通過多種途徑影響胎兒脂代謝，血清抵抗素水平升高可引起胎兒體內血脂代謝紊亂，促進脂肪沉積，尤其是增加皮下脂肪厚度。現已證實，在妊娠晚期，尤其是妊娠最后幾周，胎兒體內的抵抗素水平會明顯升高，而此時也正是胎兒體脂增加的時機，故推測抵抗素參與胎兒血脂代謝調節，維持胎兒體質量穩定，如果此時抵抗素過度升高，胎兒血脂代謝紊亂，脂肪異常堆積，則可導致巨大兒。陳寶昌等[11]研究顯示糖尿病母兒臍血抵抗素含量與出生體質量成負相關。分析原因可能抵抗素的低水平減少了對脂肪組織的抑制作用，促使脂肪組織在機體過量生成，糖尿病母兒多為巨大兒。但相關機制尚未完全明確。但表明糖尿病新生兒生后很快發生低血糖可能與血清存在較低水平抵抗素有關。

7.3脂聯素 脂聯素是近年來新發現的一種脂肪細胞表達的細胞因子，它以內分泌方式循環于血液中，參與調節葡萄糖、脂肪酸代謝及抵抗炎癥反應等生命活動。新生兒脂聯素主要來源于自身脂肪組織，具有增加胰島素敏感性、抗炎、促進脂肪酸β-氧化的作用，對胎兒宮內發育及新生兒生長發育起調節作用[12]。有研究表明，新生兒臍血脂聯素與出生BMI呈正相關，且臍血脂聯素水平明顯高于兒童和成人[13]，說明脂聯素可以反映胎兒體內脂肪的發育情況。其增加胰島素敏感性機制可能是脂聯素在肌肉組織及肝臟中激活AMPK，AMPK抑制乙酰輔酶A羧化酶的活性進而抑制脂肪酸合成，促進線粒體內的脂肪酸β氧化，減少糖異生的原料，同時減少糖異生酶表達，使肝臟葡萄糖產生減少，葡萄糖轉運體24基因表達增加，抑制脂肪組織TNF-α信號傳導而提高胰島素敏感性。Kajantie等[14]發現，從胎齡24周到足月產，新生兒臍血脂聯素濃度逐漸升高，在早產兒，胎齡每增加1周，脂聯素濃度增加43%，而足月兒則增加21%，說明臍血脂聯素水平主要來源于胎兒自身的脂肪。Kalampokas等[15]及Mohamed等[16]研究顯示妊娠期糖尿病母親胎盤脂聯素基因mRNA表達水平顯著低于正常對照組，提示妊娠期母親內分泌環境的變化可通過胎盤影響胎兒的生長發育。研究顯示，臍血脂聯素水平與瘦素水平呈正相關，且兩者都與BMI呈正相關，說明脂聯素與瘦素共同參與了人體的脂肪代謝。臍血高脂聯素濃度與胎兒的生長發育、特別是在妊娠晚期促進胎兒的生長發育中具有重要作用，其水平可以作為衡量胎兒體內脂肪貯備及胎兒或新生兒營養狀態的指標。如果脂聯素代謝異常則會引起胎兒宮內生長發育異常。但對于脂聯素在新生兒和胎兒期的研究尚處于起始階段，其作用機制尚不完全清楚，很多觀點尚有爭議，有待進一步探討。隨著脂聯素相關研究的深入，其臨床應用有望成為預防和治療新生兒某些疾病的有效手段。

7.4網膜素 血清網膜素-1是一種新近發現的細胞因子，由人體脂肪組織中的血管基質細胞特異性分泌表達，參與多種疾病的病理生理過程。網膜素曾被命名為內凝集素1、腸乳鐵蛋白因子或呋喃半乳糖結合凝集素等，由313個氨基酸組成。人網膜素基因定位于染色體1q22-q23，該區域已在不同種族人群證實與糖尿病的發生相關。網膜素的mRNA主要表達于內臟脂肪組織的基質血管，皮下脂肪組織和成熟的脂肪細胞甚少表達，其他部位如心外膜脂肪、胸腺、小腸和結腸等部位亦可表達。相關研究發現，妊娠期糖尿病(GDM)孕婦血清網膜素-1水平明顯低于正常孕婦，肥胖的GDM孕婦血清網膜素-1水平更低，且低水平網膜素-1的GDM產婦巨大兒發生率明顯增加[17-19]，但關于GDM及肥胖孕婦血清低水平網膜素-1影響胎兒宮內生長發育的機制目前尚不清楚。新生兒血清、臍血、產婦血清網膜素-1水平的相關性、胎盤網膜素-1如何表達的相關研究尚少，需要進一步研究。

7.5內脂素 內脂素是由473個氨基酸組成的高度保守的多肽，在脂肪組織、心臟、脾、肺、肝、腎、胰腺、大腦、骨髓、胎膜、肌肉組織、活化的淋巴細胞、巨噬細胞、羊膜上皮細胞及胸腺等均有表達，其表達過程受多種因素影響。內脂素具有參與炎癥應答、類胰島素作用、調節糖脂代謝、延緩中性粒細胞凋亡并且具有自分泌和旁分泌的功能，在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病以及其他代謝異常疾病中扮演重要角色。Briana等[20]動態測定40例正常單胎足月胎兒及其出生后第1天和第4天血清內脂素水平發現，胎兒臍血及新生兒血清內脂素水平與出生體質量呈顯著正相關，提示內脂素對于胎兒生長發揮重要調節作用，如果臍血內脂素水平異常升高，胎兒脂肪沉積增加，最終導致巨大兒。他們同時還檢測了胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素水平，發現內脂素對新生兒體質量的這種調節作用和IGF-1、胰島素水平不相關，是獨立于IGF-1和胰島素的生物學效應之外的。孕婦血清高水平的內脂素可以導致產婦血糖升高以及肥胖，臍血內脂素水平與新生兒體質量呈正相關，但是臍血內脂素水平與GDM及肥胖產婦血清內脂素水平之間的關系尚不清楚。

8 脂質運載蛋白-2

脂質運載蛋白-2(LCN-2)又名中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)，是由脂肪細胞和多種上皮細胞分泌的一種分泌蛋白，分子量約為25 kDa[21]。脂質運載蛋白-2是由178個氨基酸殘基組成的分泌型糖蛋白，是細胞因子，在中性粒細胞、巨噬細胞等均有表達，在人體各種組織中均有分布，在肝臟、腎臟、脂肪組織中也均有表達，參與調節糖脂代謝的相關基因表達[22]，但具體機制尚不明了。Law等[23]實驗顯示，脂質運載蛋白-2基因敲除的小鼠胰島素水平降低，胰島素敏感上升，空腹血糖下降。Guo等[24]研究認為高血糖、肥胖刺激可促進脂肪細胞中脂質運載蛋白-2的表達。路燕榮等[2]研究GDM巨大兒及非GDM巨大兒血清脂質運載蛋白-2均明顯升高。分析GDM巨大兒宮內血糖水平升高提高了脂肪細胞中脂質運載蛋白-2的表達，同時降低胰島素敏感性且使其水平升高，促進蛋白質、脂肪合成，導致巨大兒產生。但相關研究較少，尚需進一步研究證實。

9 小 結

近年來，妊娠合并糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。據國外文獻報道，妊娠合并糖尿病約占孕婦的10%，除少數懷孕前就患有糖尿病外，多數是懷孕引起的。妊娠期糖尿病母親機體內分泌紊亂，均可通過直接或間接影響胎兒內分泌環境，直至影響出生后新生兒機能調節紊亂，出現一系列合并癥，造成多個機能指標的異常變化，影響新生兒的健康，除了大家比較熟悉的高胰島素癥、低血糖等，還會影響多個生化指標的異常改變，有一些生化指標，諸如對C肽、脂肪因子等的研究目前有了一定的相關結論及探討，但有一些目前仍處于初始階段甚至是幾乎無相關研究。但是，妊娠糖尿病母親對胎兒的影響是非常巨大、非常嚴重的，需要我們更加全面的研究才能更好地指導我們對于糖尿病母兒的治療甚至是對糖尿病孕婦孕期有利于胎兒生長發育有益的指導。總之，對于糖尿病母兒異常檢測指標的相關研究目前還很不全面、不系統，有待進一步系統深入研究。

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