沙培林與恩度分別聯合PP 方案對肺腺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察

曾曉媛 汪 砥 楊紅忠 陳劍波 彭甘霖 周麗華

惡性胸腔積液（MPE）是一種會導致呼吸困難、疼痛、惡病質和體力活動減少的嚴重疾病。近85%的肺癌患者被診斷為非小細胞肺癌[1]，而惡性胸腔積液（MPE）是其常見的并發癥之一，嚴重影響患者的生活質量及生存時間。因此，有效控制惡性胸腔積液對改善肺癌患者癥狀、提高肺癌患者的生存質量及延長生存期有重要意義。我科應用沙培林與恩度分別聯合PP 方案治療肺腺癌合并惡性胸腔積液患者，取得不同程度的臨床療效,現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月～2016年3月我院收治的56例肺腺癌合并惡性胸腔積液患者，其中男25例，女31例，年齡30～75 歲，平均（60.3±5.6）歲。按照隨機數字表法分為A 組（沙培林+PP 方案），B組（恩度+PP 方案），每組28例，各組患者在性別、年齡、PS 評分方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。治療前完善下列檢查，包括胸增強CT、胸腔B 超給予胸水定位、血常規、尿常規、肝腎功能、心肌酶、凝血功能、心電圖等，治療期間未予其它生物制劑治療。入選標準：①年齡18～75 歲；②首次確診為肺腺癌并單側惡性胸腔積液，均經病理學和（或）細胞學確診，B 超發現胸腔積液為中等量以上（中等量胸腹腔積液：坐位B超檢查胸腔積液≥40mm，臥位B超檢查胸腹腔積液≥30mm，并伴有胸悶氣短、腹脹不適等癥狀），且經腫瘤組織基因EGFR、ALK 突變檢測均陰性；③至少有一個可測量腫瘤病灶，采用螺旋CT 掃描最大徑≥10mm；④PS 評分0～1 分；⑤預期生存期＞3個月；⑥心、肺等主要器官功能正常；⑦依從性好并簽署知情同意書，并愿意接受隨訪。

排除標準：①對造影劑過敏或甲亢者；②腦轉移者；③急性感染未控制者；④嚴重心、肺、肝、腎功能障礙，不能耐受化療者；⑤青霉素過敏者。

表1 入組患者一般資料比較[n（%）]

1.2 治療方法

1.2.1 兩組均聯合PP 方案 培美曲塞500mg/m2，d1，靜脈滴注；維生素B12500μg/次，肌肉注射，從治療前1 天開始，每個化療周期1 次；葉酸400μg/d，口服，從化療前1 天開始，至化療結束后21d；地塞米松10mg/次，靜脈推注，每日1 次，化療當天。DDP 80mg/m2，d1，靜脈滴注。兩組均以21d 為1個化療周期。治療前后查血常規、肝腎功能、心電圖等，如出現輕度異常或1～2 級毒副反應，給予對癥處理；出現3～4 級毒副反應，藥物減量或推遲化療；連續兩個周期出現4 級毒副反應則終止化療。每兩個化療周期評價療效及毒副反應。兩組患者均常規應用止吐及護胃藥，使用皮質類固醇對抗皮疹。

兩組患者均在PP 化療后第3 天開始于胸腔內給藥治療。B 超胸水定位后于中心靜脈置管穿刺并留置引流管引流，2d 內分多次排盡胸腔積液，先經引流管向胸腔內注入2%利多卡因10ml，囑患者改變體位（俯臥位、仰臥位、右側臥、左側臥）各4min 左右以充分麻醉胸膜，約15min 后將藥物經引流管注入胸腔。術中患者如有明顯疼痛，則減慢注藥速度或暫停給藥，必要時給予哌替啶0.1g 肌肉注射止痛，疼痛緩解后再繼續胸腔內給藥。給藥完畢后囑患者改變體位各保持30min 以充分接觸胸膜進行胸膜粘連。

1.2.2 A 組（沙培林+PP 方案） 治療前24h 行青霉素皮試且結果呈陰性，將沙培林10 萬U（國藥集團路亞制藥有限公司生產）溶解于20ml 生理鹽水中，經引流管緩慢注入胸腔內，給藥完畢后即拔除引流管，觀察7d 后復查胸腔B 超及胸片，若胸腔內仍有液體，可定位后再次胸腔置管，再次注入沙培林，最多重復2 次。

1.2.3 B 組（恩度+PP 方案） 均在充分引流后給藥，治療前將恩度45mg（山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產）溶解于20ml 生理鹽水中，經胸腔引流管注入胸腔后關閉管。給藥時間均為d1、d4、d7，連續3次為1個療程，最多治療2個療程，引流管內無胸水流出或完成治療后拔管。

1.3 療效評價

1.3.1 胸腔積液療效評價 完全緩解（CR）：治療后胸水吸收完全,B 超檢查胸膜腔無殘留液體,或殘留的胸腔積液被包裹、分隔，且最低持續1 個月無增多趨勢，穩定4 周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液減少＞50%,且顯著好轉；穩定（SD）：胸腔積液減少＜50%，且無增加趨勢，部分癥狀緩解并至少維持4 周；無效（NC）：胸水減少＜50%或胸腔積液減少后4 周內再次出現,癥狀無明顯改善,持續4 周以上。有效率=（CR ＋PR）/總例數×100%。

1.3.2 肺癌療效評價 按照RECIST1.1 標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。總有效率（ORR）=（CR ＋PR）/總例數×100%。毒副反應按NCI-CTC AE（3.0 版）化療藥物毒副反應分級標準判定為0～4 級。

1.3.3 遠期療效評價標準 無進展生存期（PFS）為從開始治療到全身任何部位腫瘤進展的時間；并比較兩組患者一年和兩年生存率。

1.3.4 生活質量評價標準 KPS 評分提高20 分及以上為顯著改善，提高10 分為改善，提高或降低不足10 分為穩定，降低10 分及以上為生活質量下降。總改善率=顯著改善率+改善率。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0 統計軟件分析,計量資料采用±s，用t 檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier 法，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床近期療效比較 A 組有效率為92.9%，B 組有效率為60.7%，兩組比較差異存在統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后生活質量比較 兩組治療后KPS評分及生活質量均提高，A 組較B 組差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3、4。

表3 治療前后兩組患者KPS 評分比較（±s）

表3 治療前后兩組患者KPS 評分比較（±s）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與B 組比較，△P＜0.05

分組 + 治療前 + 治療后A 組 67.66±4.67 88.17±7.65△▲B 組 65.81±5.23 71.52±6.83▲

表4 治療后兩組患者生活質量改善情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者遠期療效比較 A 組患者生存期為（12.46±6.40）個月，B 組患者生存期為（9.11±4.98）個月，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。A 組患者1年生存率為53.6%，B 組患者1年生存率為25.0%，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的2年生存率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療遠期療效比較

2.4 兩組復發率及無進展生存時間（PFS）比較 A組患者治療有效26例，治療側胸腔積液后期復發3例，復發率11.5%；B 組患者治療有效17例，治療側胸腔積液后復發13例，復發率76.5%。A 組治療側胸腔積液后期復發率低于B 組，差異有統計學意義（χ2=18.549，P=0.000）。A 組患者中位PFS 為8.4個月，B 組患者中位PFS 為7.1 個月，差異無統計學意義（P=0.589），見圖1。

圖1 兩組患者的無進展生存曲線

2.5 兩組患者毒副反應比較 A 組患者發熱及胸痛反應發生率分別為78.6%、57.1%，均顯著高于B 組，體溫38℃左右，對癥處理即可；其余副反應兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應及副反應比較[n（%）]

3 討論

MPE 是肺癌常見的并發癥之一[2]，它對肺癌患者的預后及生活質量均造成了嚴重的影響。肺癌患者MPE 常見的發病原因是肺癌胸膜轉移導致患者毛細血管內皮細胞發生炎性反應[3]，毛細血管通透性增加，部分患者經放射治療后發生毛細血管纖維化，導致淋巴液流體靜壓增加，進一步引發肺癌患者MPE[4]。NSCLC-2-4 MPE 的治療方法包括胸腔穿刺引流、胸導管引流和腔內化療[5，6]。目前，臨床多用胸腔內置管引流的方式緩解患者因胸腔積液增多而引起的氣促等壓迫癥狀。治療肺癌合并惡性胸腔積液的方法主要有兩種，即全身化療和腔內灌注治療。2010年版英國胸科協會胸膜疾病指南建議：如果患者預期生存期較長，推薦置入小口徑胸腔引流管引流，胸腔內灌注硬化劑行胸膜粘連固定治療[7]，但是腔內灌注治療對患者胸腔外的病灶療效較差。而全身化療可針對肺癌患者肺部原發灶以及轉移灶癌細胞治療，但又不一定能有效控制患者的惡性胸腔積液生成。選擇更優化的化療+局部給藥方案，緩解患者癥狀，提高患者生存質量及延長生存時間，值得臨床醫師探索。

臨床上減少胸腔積液的化療是惡性胸腔積液的一線治療方案。然而，人們發現高水平的VEGF有助于癌癥患者的血管生成和漿液腔的滲出，而惡性胸腔積液的出現則與此有關[8]。重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）是我國學者自主創新和研發的新型重組人血管內皮抑制素，降低VEGF 的表達，使局部腫瘤新生血管形成減少、血管通透性降低，從而減少惡性胸腔積液的生成。一項國內多中心研究發現恩度單用或與化療藥物聯合使用治療多種晚期惡性腫瘤及合并惡性胸腔積液有效，可改善患者的生存狀況，且安全性好、不增加化療的毒副反應[9]。2014年我國《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》指出胸膜固定治療是治療惡性胸腔積液（MPE）的有效方法，硬化劑可使用生物制劑短小棒桿菌、金黃色葡萄球菌素等。國產沙培林是經青霉素處理的A3 型鏈球菌，一方面它調節腫瘤免疫，另一方面也可作為胸膜固定劑，胸腔內注入沙培林可使胸腹膜漿膜層產生無菌性炎癥，引起胸腹膜炎，使胸腹膜增厚、粘連及纖維化，有效抑制胸腹腔積液生長[10]。

本研究旨在探討肺癌合并MPE 的優化治療方法。針對肺腺癌合并MPE 患者采用PP 方案（培美曲塞+順鉑）化療+胸腔內注藥的方式，希望在治療腫瘤病灶的同時控制惡性胸腔積液，觀察PP 方案聯合不同藥物（沙培林和恩度）胸腔內注入，兩組胸水控制短期有效率分別為92.9%、60.7%。A 組患者胸腔積液短期控制率更高，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS 評分及生活質量較治療前均升高，A 組升高更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者中位PFS 無顯著差異，A 組一年生存期為（12.46±6.40）個月優于B 組的（9.11±4.98）個月，差異有統計學意義（P＜0.05），考慮可能與沙培林+PP 方案組患者的胸水控制率更高有關。A 組患者短期發熱及治療時胸痛反應方面高于B 組，A 組發熱及胸痛患者給藥對癥處理均緩解，安全性尚可，其余副反應兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

沙培林+PP 方案治療肺腺癌合并惡性胸腔積液安全性尚可，有較好的短期療效，能更好地提高肺腺癌合并惡性胸腔積液患者的生活質量及一年生存率，不失為肺腺癌合并惡性胸腔積液患者治療的優化方案。本研究樣本量較少，希望在將來的研究中有更大樣本量的研究。