枸櫞酸咖啡因聯合經鼻高流量氧療對早產兒呼吸暫停的療效分析

李曉艷 張成云 安麗花 張 冰 肖景霞 劉冬杰

呼吸暫停（apnea of prematurity, AOP）是早產兒常見疾病，發病率高，可導致嚴重后遺癥，甚至死亡，因此需要及時干預，有效治療[1]。目前國內多采用枸櫞酸咖啡因聯合經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）治 療 早產兒呼吸暫停。經鼻高流量氧療（high flow nasal cannula，HFNC）作為一種易操作、舒適的無創通氣模式，已在國外早產兒呼吸系統疾病中應用越來越廣泛。我國早產兒應用經鼻高流量氧療尚不成熟，與傳統NCPAP 療效和并發癥對比，研究結果仍有爭議，枸櫞酸咖啡因可降低早產兒呼吸暫停發生率，減少視網膜病變、支氣管肺發育不良及動脈導管未閉的發生，改善預后[2]。因此，采取合理的聯合治療可減少AOP 的發生，降低早產兒并發癥發生率。我科應用枸櫞酸咖啡因聯合經鼻高流量氧療治療AOP,取得一定的臨床效果，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年4月～2018年4月在我科住院的原發性呼吸暫停早產兒84例，且胎齡28～34 周,排除遺傳代謝性疾病、先天性畸形及顱內出血患兒，經醫院倫理委員會批準，家屬簽署知情同意書。按隨機數字表分為枸櫞酸咖啡因聯合經鼻持續正壓通氣組（傳統組，43例）和枸櫞酸咖啡因聯合經鼻高流量氧療組（改良組，41例）。

1.2 診斷標準 呼吸暫停的標準：呼吸停止≥20s，或不足20s，但心率減慢約100 次/min，伴有青紫、血氧飽和度降低和肌張力減低。

1.3 方法

1.3.1 記錄患兒一般情況 記錄兩組呼吸暫停早產兒的性別、胎齡、出生體質量。

1.3.2 治療方法 早產兒常規治療基礎上，排除繼發性呼吸暫停，予以彈足底、托背等觸覺刺激，吸痰保持呼吸道通暢，箱式吸氧后仍反復發作，改良組應用枸櫞酸咖啡因聯合經鼻高流量氧療，枸櫞酸咖啡因首劑20mg/kg，24h 后予維持量10mg·kg-1·d-1，每天1 次靜脈點滴，采用新西蘭Fisher & Paykeln 公司的經鼻高流量氧療（HFNC）濕化器，100%相對濕度，鼻導管外徑為0.2cm,型號為CEO 120 Flexicare Medical Ltd?？昭趸旌掀鞑捎妹绹鳥ird 公司生產的Bird Blenders，初始參數設置：氣體流量3～6L，氣體加熱至37℃。傳統組應用枸櫞酸咖啡因聯合經鼻持續正壓通氣，鼻塞正壓吸氧呼吸機初調參數設置：流量為6～8L/min，呼氣末正壓（PEEP）調為4～6cmH2O，余治療與改良組一致。根據兩組患兒臨床病情和血氣分析調節相關參數。若HFNC或NCPAP 治療失敗給予機械通氣。治療失敗的標準：FiO2需大于60%，SpO2才能保持在88%～92%，或出現重度呼吸性酸中毒（血氣分析pH＜7.2，PCO2＞65cmH2O），或出現反復呼吸暫停（＞4 次/h）。記錄患兒治療期間呼吸暫停發作情況、體質量增長速度、氣管插管率、氣漏發生率、腹脹發生率及鼻損傷（粘膜損傷或鼻擴張）率。

1.4 療效判定標準 顯效：用藥24h 內呼吸暫停發生次數明顯減少，72h 內未再發生呼吸暫停，呼吸節律正常；無效：用藥72h 后呼吸暫停仍頻發。

1.5 統計學方法 所有數據采用SPSS 17.0 統計軟件包進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示。兩組數據經正態性檢驗及方差齊性檢驗后用t 檢驗進行比較，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較 兩組患兒性別構成、胎齡、出生體質量等一般情況差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組評價指標比較 與傳統組相比，改良組治療呼吸暫停療效顯著優于傳統組（P＜0.05）。改良組體質量增長速度快于傳統組（P＜0.05），再插管率與傳統組比較無明顯差異（P＞0.05）。改良組氣漏、腹脹、鼻損傷（粘膜損傷或鼻擴張）發生率均低于傳統組（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患兒一般情況比較

表2 兩組評價指標比較[n（%）]

3 討論

早產兒各器官和化學感受器發育不成熟，呼吸中樞發育不完善，對低氧血癥和高碳酸血癥的呼吸反應不敏感，呼吸肌功能差[3]，早產兒呼吸暫停發病率較高，約20%左右，體重越低，發病率越高，最高可達50%[4]。呼吸暫?？梢鹪绠a兒器官缺氧、甚至猝死，同時也可造成間接危害，如上機時間長、呼吸機相關性肺炎、支氣管肺發育不良、視網膜病變等，故早期及時干預尤為重要。本研究對比枸櫞酸咖啡因聯合HFNC 與枸櫞酸咖啡因聯合 NCPAP對早產兒呼吸暫停的治療效果，結果表明，與傳統組相比，改良組總有效率高，體質量增長速度快，且氣漏、腹脹、鼻損傷發生率均較低，兩組患兒再插管率比較無明顯差異。研究表明枸櫞酸咖啡因聯合HFNC 治療早產兒原發性呼吸暫停療效確切。

治療早產兒呼吸暫停的常用藥物為甲基黃嘌呤類藥物，包括茶堿、氨茶堿、咖啡因，已使用40 余年[5]。與氨茶堿相比，咖啡因的優點包括：①咖啡因有安全的治療窗，治療有效濃度為5～25mg/L，低于50mg/L 時很少出現不良反應，安全劑量與中毒劑量相差較大，不容易蓄積中毒，氨茶堿治療安全范圍較窄，超劑量不良反應較多，需要監測血藥濃度， 限制了其使用；②咖啡因脂溶性好，較快進入腦脊液刺激呼吸中樞，起效快，作用強；③咖啡因的血漿半衰期較長，血藥濃度波動較小，且1 天1 次使用方便，咖啡因正逐漸取代氨茶堿作為國內治療早產兒呼吸暫停的首選用藥[6]。

HFNC 指通過無需密封的特制鼻塞導管（不同于普通吸氧鼻導管），直接經鼻輸入加溫濕化的空氧混合氣體，流量大于1L/min（一般為2～8L/min），可提供呼氣末正壓，且與流量呈正相關[7]，在相同氣體流量下產生的呼氣末正壓與患兒體重呈負相關[8]。與NCPAP相比，經鼻高流量氧療治療時患兒不僅耐受性好，在維持呼氣末正壓穩定的同時，也不影響吞咽及咳嗽反射，空氧混合氣體經過加溫濕化后更有利于排痰，改善氣體交換。國外經過不斷的臨床使用，已肯定HFNC 安全性和有效性，近年迅速推廣應用于新生兒和嬰兒[9～11]，除用于早產兒呼吸暫停外，還可用于新生兒呼吸窘迫綜合征、拔管后輔助呼吸支持、輔助NCPAP 撤離等，對胎齡小于28 周早產兒呼吸疾病的治療效果尚不確定[12]。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因聯合HFNC 治療早產兒原發性呼吸暫停療效確切，且并發癥相對較少，不會增加氣胸、腹脹等不良反應的發生率，與國外相關研究一致[13]，國內仍需大樣本多中心研究。