基于經典劑型科學表征的中藥制劑創新策略＊

朱 婷，李英鵬，平 洋，呂邵娃，李永吉＊＊

（黑龍江中醫藥大學藥學院 哈爾濱 150040）

中藥制劑創新一直是幾代中醫藥人的夙愿，何為創新，又具體表現在哪些方面？筆者認為中藥制劑創新具體表現為理論創新、思想創新、技術創新幾方面，以遵循古方古法為出發點，探究經典劑型的理論、特色、精髓，才能實現真正意義的中藥制劑創新。中醫經典制劑是在中醫藥理論指導下，以中藥為原料，加工制成具有一定規格、可直接用于防病治病的藥品。最具特色的經典劑型有湯劑、丸劑、散劑、膏劑。隨著《中華人民共和國中醫藥法》的正式出臺，國家積極鼓勵科研機構、高等院校運用現代科學技術和經典中醫藥研究方法，開展中醫藥科學研究，促進中醫藥理論和技術方法的繼承和創新。《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016-2030年）》同樣指出了積極探索適合中藥特點的新藥開發模式，推動重大新藥創制的大方向。近10年來，在國家科技部與國家基金委等部門的大力資助和全體科研人員的共同努力下，中藥藥劑學在諸多方面的研究不斷深入，大力推進了中藥藥劑學學科的發展。

1 中藥藥劑學研究情況

1.1 統計方法

1.1.1 數據來源

本文數據主要來源于科學基金共享服務網（http：//npd.nsfc.gov.cn/）、中國知網（http：//www.cnki.net/）、萬方數據知識服務平臺（http：//www.wanfangdata.com.cn/）、維普網倉儲式在線作品出版平臺（http：//www.cqvip.com/）、PubMed 數 據 庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）。包括2007-2017年國家自然科學基金委員會（NSFC）資助的中藥制藥方向（申請代碼H2806）的228項科研項目；2017年版北京大學核心期刊目錄中R2（中國醫學）、R9（藥學）項下2007～2018年中藥藥劑方向文獻3043篇；以及Pubmed數據庫中收錄的中藥經典制劑研究文獻754篇。

1.1.2 研究方法

NSFC資助項目數據、國內外中藥制劑研究文獻、中藥新藥注冊申報情況分別從NSFC官網、CNKI、萬方、維普數據庫中獲得。分類整理近10年來中藥制劑項目資助數量、立項分布情況、國內外發表文獻數量和研究方向以及近5年中藥新藥審批數量，梳理、統計、分析、找出其中可能存在的潛在規律及成因。

1.2 統計結果

1.2.1 中藥藥劑學研究分布類型

中藥藥劑學作為國家自然科學基金委員會（NSFC）的重點資助學科之一，準確反映了該學科的研究熱點與發展現狀。本文對NSFC近10年（2007-2017年）在中藥藥劑學科（申請代碼：H2806）立項總體情況進行統計與剖析。NSFC在中藥制劑研究領域共資助項目228項，申請項目數基本上呈逐年遞增的趨勢。經分類整理發現，獲資助項目主要涉及中藥藥劑學新理論、新技術以及中藥特色輔料的研究。與經典劑型的基礎研究（共39項）相比，中藥現代新劑型的獲資助項目（共189項）一直占據主導地位。平均每年經典劑型研究的項目數僅為中藥現代新劑型的1/5，而2007年和2015年更是降低至1/10左右（表1）。

通過檢索北京大學核心期刊目錄R2項下《中草藥》、《中國中藥雜志》、《中國中西醫結合雜志》等20刊雜志和R9項下《藥學學報》、《中國藥學雜志》、《中國藥理學通報》等17刊雜志近10年（2007～2018年）藥劑學研究文獻，期刊共收載該領域文獻303,765篇，其中中藥藥劑文獻3,043篇（表2）。近十年來，中藥經典制劑相關文獻僅有286篇，占中藥藥劑文獻篇數的9.4%；中藥現代制劑相關文獻則卻達2,757篇。以“traditional Chinese medicinal decoction”、“decoction preparation”、“traditional Chinese medicinal theory”、“traditional Chinese medicinal pills”、“honeyed pill”、“traditional Chinese medicinal paste”為關鍵詞，檢索Pubmed數據庫中收錄的文獻，以“檢索文章總篇數/與中藥藥劑學直接相關文章篇數”表示，依次為：276/8、261/6、176/4、22/3、6/3、13/0。

表1 中藥藥劑學科經典劑型與現代劑型資助項目數

表2 近十年核心期刊文獻統計

1.2.2 經典劑型研究

圖1 近十年經典劑型研究分布

與中藥現代劑型相比，多年來經典制劑的研究始終是薄弱環節。加強中藥經典制劑的基礎研究，促進中藥制劑學的學科發展，有利于擺脫中藥制劑工藝落后、作用機制不明、質量控制困難的局面。經典制劑研究包括劑型研究與理論研究兩部分，立足于中藥復方整體作用特點。近十年國家自然基金資助申報項目分別從“引藥靶向”、“皂苷增溶”、“芳香促透”、“藥對配伍”等角度，對引經藥局部靶向增強的作用[1,2]、皂苷類成分自組裝增溶規律[3-5]、引藥上行芳香開竅的理論[6]、藥對配伍原理[7,8]和“引藥入血”作用本質等內容進行科學研究。加強經典劑型研究有利于推動中醫藥現代化進程，從藥劑學角度揭示經典劑型的科學性和合理性，（圖1-（a））。將北大中文核心期刊收錄的286篇中藥經典制劑文獻，按經典理論、制劑工藝和制劑評價體系等分類。其中經典理論類文章約占文章總量37.21%，可見經典理論研究是中藥制劑研究中不可缺少的一部分（圖1-（b））。

1.2.3 研究現狀分析

根據上述文獻頻次分布統計結果，中藥經典制劑的相關研究愈發少見，原因何在？第一，目前沒有建立經典劑型的理論研究體系和實驗研究模式；同時經典劑型的作用機制十分復雜，目前很難采用科學的方法揭示其全部內涵，致使經典制劑研究到達瓶頸期，難以向前推進。第二，目前只是單一地認為經典劑型是傳遞成分的載體，沒有考慮到劑型的自身特點。例如，湯劑中藥材炮制方法不同，成分取舍不同；煎煮方式不同，成分取舍不同；服用方法不同，體內入血藥量不同。以上研究過程中的技術難點和思維定式都嚴重阻礙了中藥經典制劑的發展。

2 經典劑型研究對中藥制劑創新的作用

2.1 現代中藥制劑的特征

通過數據庫檢索2014至2018年間國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準中藥的情況，近五年已發件的中藥新藥193項（原料藥13項，制劑180項）。按劑型統計：顆粒劑67項（37.22%）、膠囊劑46項（25.56%）、片劑29項（16.11%）、膏劑10項（5.55%）、口服液9項（5.00%）、丸劑6項（3.33%）等。基于以上藥品注冊數據可知，中藥現代劑型的市場份額遠大于經典劑型。中藥制劑發展曲折，經歷了膨脹、跳躍、斷代等時期。我國古代醫學發達，膏、丹、丸、散、湯等經典劑型在醫學領域占有絕對的主導地位。近現代隨著西藥制劑的迅速涌入，中藥片劑、顆粒劑、膠囊劑等現代劑型的研制和使用達到空前高度。但是“中藥西制”并不具有堅實的研發基礎和基本的科學背景，中藥現代制劑的療效普遍“降格”，逐步失去市場競爭力。造成中藥制劑非正常發展的因素很多。一則隨著科學技術不斷發展，西醫以其對人體結構及活動規律科學化精細化的掌握，在醫學領域得到了廣泛認可。西藥學的科學標準儼然成為了公認準則。為快速推進中藥現代化，將中藥成分精細分離得到具有新的醫療效用化合物，并按照西藥藥劑技術研制新型藥物已然成為主流模式。再則，為適應社會的快節奏需求，制備出使用更方便的劑型以加強患者順應性和依從性，同樣成為中藥經典劑型向現代劑型快速轉變的推手。

2.2 經典劑型與現代劑型的關系

中藥經典制劑承載中醫理論，彰顯古人智慧，對中藥現代制劑的研究具有指導意義。隨著科學技術發展，將繁瑣復雜的傳統制劑進行結構簡化，是中醫藥發展的階段性特征。中藥制劑的功用在于表達復方藥性，經典制劑與現代制劑作為不同時期的表達體，應具有同等的效用。復方藥性除了與方中藥味有關，亦受制法影響。以麻黃湯為例，麻黃煎煮前要“去節”，煎煮過程中要“先煮、去沫”何為？程東巖[9]等發現麻黃不同有效部位存在“同源異效”現象，“去節”可增效減毒，保證麻黃質量與劑量準確。而“先煮、去沫”，可減少中間產物引起的失眠、心慌等不良反應。然而，現代制藥一味地將中藥材中成分盡可能多地轉移到制劑中，忽視了古方制法的深刻用意，致使原方藥性的部分丟失。因此，中藥現代制劑設計的基本準則應以堅持中醫基礎理論為指導，以完整傳遞原方藥性為核心，達到與原方療效質量一致的目的。如何評價兩劑型傳遞的藥性是否一致？單以成分作為標記物是否準確？復方藥性不單取決于化學成分，還與分散體系、釋藥行為等密切相關。進行中藥新制劑研究，首要任務是制備該方劑的物質基準，并以此作為評價中藥新制劑復方藥性的參比。評價復方藥性可從以下3個層面進行：藥效基礎一致性，即兩劑型具有相同的藥用物質；微觀結構一致性，即兩劑型的微觀粒子具有相同或相似的形貌；釋藥單元一致性，即兩劑型具有相同或相似的體外釋藥特征和生物利用度，從而保證臨床療效一致性。

2.3 經典名方政策的推動作用

2018年6月《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》正式出臺[10]，指出“符合要求的經典名方制劑申請上市，可僅提供藥學及非臨床安全性研究資料，免報藥效學研究及臨床試驗資料”。這使得中藥經典劑型的開發再次成為藥品生產企業關注的焦點。然而，雖然國家簡化了經典名方制劑的審批過程，卻大大加強了名方制劑的基礎研究和質量控制要求。規定中要求，企業作為經典名方研究的主體，需解析經典古籍著作、上報“經典名方物質基準”并控制經典名方制劑與古籍記載在劑型、應用等方面的一致性。這無疑是從國家層面制定中藥經典制劑質量標準，技術性、專業性極強，企業單獨完成有難度。鑒于該項目在開發過程中出現的技術難題，醫藥企業、中醫藥科研院所、高等院校、政府機構應全員加入，各展所長，各司其職，充分發揮各部門的主體作用。高等院校作為中醫基礎研究的主體，應充分發揮自身優勢，加強多學科間交流，期望在考證古代醫籍、確定藥材基原、推算處方劑量、解析制法意圖方面獲得突破，積極推動中藥經典劑型的研究。

3 基于中藥藥劑發展方向的探索研究

3.1 穴位貼敷療法的特點研究

穴位敷貼法是流傳久遠的一種外治方法，早在《黃帝內經》中就有記載：“桂心炙酒熨寒痹；白酒配桂涂風中血脈”。現代研究認為穴位貼敷療法既有穴位刺激作用，又有在特定吸收方式下強化的藥理作用。換言之，穴位貼敷可發揮藥物、腧穴的雙重治療作用。以“穴位貼敷法”、“穴位給藥”為關鍵詞在CNKI數據庫中進行檢索，在設定檢索年限為“2007～2018”的條件下進行模糊匹配，共檢索到論文563篇，其中絕大部分為臨床觀察類論文。此前因受科技水平與科研思路的牽制，穴位貼敷的作用機制尚未明晰。本實驗室致力于該領域的研究，將熒光內窺式激光共聚焦成像技術應用于穴位給藥的物質基礎和作用機制研究。采用藥物熒光標記、探針同步追蹤，揭示藥物在單細胞的分布、吸收、轉運過程，直觀清晰的描述藥物在穴位或其他皮膚組織的轉運過程；并利用PK/PD模型觀測穴位貼敷過程中，藥物效應隨劑量（或濃度）及時間的變化規律，進而系統的闡明和揭示內病外治中藥穴位貼敷作用機制及其科學內涵[11,12]。

3.2 中藥湯劑劑型科學問題的探討

湯劑是臨床應用經典劑型中最有效的中藥制劑之一，因其具有顯著的治療效果，研究數量逐年上升。自《中華人民共和國中醫藥法》頒布以來，國家對中藥經典名方的重視程度已達到前所未有的高度，充分體現了國家對中藥經典名方開發的迫切要求。湯劑是完整承載和表達復方藥性的代表劑型。原生態湯劑臨床療效非常顯著，然而同方現代制劑的療效有時卻不被認可。課題組秉承經典“方-證-劑-效”理論，揭示湯劑中療效最大化的本質。以經方“白虎湯”為研究對象，闡述中藥復方藥性的現代科學含義。采用整體動物實驗、活體熒光成像、熒光共聚焦內窺顯微成像及藥效學等技術建立復方藥性評價體系，對白虎湯煎液中真溶液、混懸溶液、膠體溶液3個拆分相態進行藥性評價；并對各相態中的化學成分、釋藥行為等進行剖釋，解析湯劑療效作用機理[13]。

3.3 經典黑膏藥劑型特殊性與策略研究

黑膏藥作為歷史悠久的外用制劑，在臨床應用中具有顯著療效。但隨著現代劑型的革新和發展，傳統制劑受到了前所未有的挑戰和沖擊。為在當前市場贏得一席之位，也為追趕中藥現代化的浪潮，現代黑膏藥在處方工藝上盲目地刪繁就簡，以醇提取代替油炸[14]、以氧化鋅代替紅丹[15]。如此操作雖然解決了眼前問題，也拋棄了數百年的歷史沉淀，更全盤否定了黑膏藥的劑型精髓。目前有關黑膏藥的研究皆止步于工藝合理及臨床應用的層面，主要因其復雜的分散狀態很難用常規的研究方法表征。課題組發現，常溫下黑膏藥呈硬脆狀的玻璃態；當升高到一定溫度時呈柔軟的高彈態；繼續加溫，或呈流動的黏流態。黑膏藥基質的這種特性或是其產生獨特療效的關鍵所在。課題組通過對基質性能-藥效相關性分析，探索黑膏藥的發展思路。應用數字圖像表征技術、多普勒譜域光學相干層析術以及局部血流動力學、藥效藥動學等行為，聯合評價黑膏藥的效應特征，旨在全面完整的闡明黑膏藥起效機制。此部分研究仍處于初步探索階段，期望為黑膏藥劑型改進提供明晰的理論依據。

4 結語

中藥制劑創新是對原有劑型進行相應調整以適應社會需求。充分了解原有劑型的特征是創新的前提，但目前鮮有中藥經典制劑基礎理論、劑型原理等方面的研究。缺乏依據的創新如同無根之木，應風而倒，發展必不長久。中藥經典制劑科學表征是制劑創新的基礎。這里的“表征”指將抽象的中藥經典制劑核心內涵，以無限多潛在的方式呈現出來，并不限于對中藥經典制劑的成分、結構、組織形貌、物性等的特征解析。科學表征中藥經典制劑，旨在接近中醫藥理論的本質，了解它的思想核心。以此為主線進行研究，必將對中藥的劑型改革、中醫藥的繼承和長遠發展產生深遠意義。