基于動態血糖Hurst指數與氣血流注規律探討2型糖尿病血糖的變化特點＊

孫 鼎，方慶亮，成顏琦，屠亦文，方 泓，李 紅

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院中醫預防保健科 上海 200032；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院內科 上海 200032；3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院放療科 上海 200032；4.上海中醫藥大學附屬龍華醫院內分泌科 上海 200032）

2型糖尿?。ㄒ韵潞喎Q為“T2DM”）發病率高、并發癥多，嚴重影響人民群眾的生活質量與生存預期。近年國內外學者已逐漸意識到血糖波動是糖尿病并發癥的重要預測因素，并已廣泛應用長達72小時的動態血糖監測（以下簡稱為“CGMS”）系統來了解血糖波動情況。雖然目前降糖西藥能夠快速有效地降糖，但血糖波動大、低血糖風險及各種慢性并發癥的隱患依然存在，故減少血糖波動是血糖控制的重點與難點。

與西醫不同，中醫學防治疾病的目的是恢復機體自身陰陽平衡，維持機體穩定狀態，而并非以單純某項指標達到正常值作為治療目標，具有整體調節和穩定血糖的獨特優勢，故已有研究尋找中藥和針灸干預對于血糖波動的影響[1-4]。但是，目前研究的評估仍然應用的是西醫的指標，無法體現中醫的整體觀念。事實上，所有已有的經過反復臨床實踐的指標以及所有現代醫學發展的產物均可以作為衡量的標準。從整體觀念來看，用于中醫防治T2DM的評定標準不應是西醫的某一指標，而應該是各類指標的綜合[5]。

根據中醫的整體觀念，血糖波動應是人體氣血流注的整體反映，故中醫干預血糖波動的有效性是建立在調節氣血在人體經絡臟腑間分布的基礎上的。而中醫傳統上用“子午流注”等理論來描述這種氣血在經絡臟腑間的整體分布。臨床上常用的“納子法流注”，即“氣血流注”理論認為：從寅時（3點至5點）開始，人體氣血以1個時辰（即2小時）為間隔，依次流注于肺、大腸、胃、脾、心、小腸、膀胱、腎、心包、三焦、膽、肝等經絡臟腑。因此，根據氣血的流注規律以2小時為間隔考察人體的動態血糖，可能有利于從整體上把握2型糖尿病血糖的變化特點。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本試驗共采用156例受試者作為研究病例，來自2016年10月至2017年12月上海中醫藥大學附屬龍華醫院住院及門診的T2DM患者，均生活規律、采用糖尿病飲食，三餐進食時間相對固定且統一，并使用藥物控制血糖水平。其中男性89例，女性67例；病程為1個月-30年，平均病程9.38±6.68年；年齡38-75歲，平均年齡：60.20±9.30歲，其中38-39歲5例，48-49歲19例，50-59歲40例，60-69歲68例，70-75歲24例；糖化血紅蛋白4.18-16.82%，平均糖化血紅蛋白8.51±1.87%。

1.2 診斷標準

T2DM西醫診斷標準采用中華醫學會糖尿病學分會擬定的2013年版《中國2型糖尿病防治指南》[6]。

1.3 納入標準

①年齡在18-75周歲之間；②符合T2DM診斷標準；③無嚴重心、肝、腎及血液系統、腫瘤疾病史。

1.4 排除標準

①年齡18周歲以下，或75周歲以上，妊娠、哺乳期女性，過敏體質者；②有嚴重心、肝、腎及血液系統、腫瘤或其他重大疾病；精神病患者，半年內曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴重創傷、感染或重大手術者；③近一個月有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥高滲昏迷等糖尿病急性并發癥者；④依從性差，不能配合觀察者（指不愿或不能提供病史資料以及不能接受CGMS或不按規定使用CGMS而影響觀察者）。

2 方法

2.1 數據處理

2.1.1 數據選取

使用美奇RGMS-I型實時動態血糖監測系統（CGMS）對受試者進行連續3 d（72 h）的動態血糖監測。待檢測完畢選擇第一個完整的從寅時（凌晨3-5點，對應于肺經）至丑時（次晨1-3點，對應于肝經）的24小時血糖監測數據納入研究。共170例納入科研病歷，去除資料不全、完善檢查后發現嚴重并發癥、低血糖現象較明顯者14例，對剩余數據記錄完整的156例病歷進行分析研究。

2.1.2 分時辰計算Hurst指數

由于CGMS系統每3分鐘測量一次血糖，所以每個時辰（即2小時）中有40個數據。對于這一總長度為40的動態血糖時間序列，先逐一計算序列的對數比，這樣就可以生成一個新的總長度為39的后處理血糖對數序列，從而消除序列的短期自相關性，以滿足R/S分析對觀測對象獨立的要求；再由此序列可求得Hurst指數。編寫了Excel VBA程序以一次性求得各個時辰的Hurst指數。

為了描述的簡便，以下某時辰按其對應的經絡臟腑簡稱“經絡臟腑時”，在圖表中進一步用該經絡臟腑指代該時辰；相應地，以某時辰計算所得的Hurst指數按其對應的經絡臟腑簡稱“經絡臟腑Hurst”。如：寅時（凌晨3-5點，對應于肺經）簡稱“肺時”，圖表中簡化為“肺”，計算所得的Hurst指數簡稱“肺Hurst”。

2.2 統計方法

采用SPSS 22.0軟件統計分析，統計檢驗均采用雙側檢驗。計量資料均以xˉ±s表示，以每個時辰為一組，由于各組數據均未通過正態性檢驗，故組間比較采用非參數檢驗，具體為多組相關樣本檢驗（Friedman）方法。

3 結果

3.1 156例2型糖尿病患者各時辰的平均Hurst指數

各時辰段的Hurst指數均大于0.5，說明各時辰段內的動態血糖變化遵循一個有偏的隨機過程，將在很長一段時間內會影響未來的血糖波動。其中，最大的三個 Hurst指數依次為：胃 Hurst（0.960）＞ 心 Hurst（0.946）＞脾Hurst（0.945），最小的三個Hurst指數依次為 ：肺 Hurst（0.886）＜ 肝 Hurst（0.893）＜ 大腸 Hurst（0.905）。大腸Hurst的標準差最大，達0.088，胃Hurst的標準差最小，為0.058（表1）。

對各時辰的平均Hurst指數作分布折線圖，以便更直觀地反映Hurst指數的大小排列（圖1）。

對于每位患者，也可依次連接各時辰的Hurst指數，形成的折線圖可與整體平均值對比，該患者各時辰的Hurst指數的分布圖像與整體樣本所得結果類似，但具體到某個時辰，則存在漲落（圖2）。

表1 156例2型糖尿病患者各時辰的平均Hurst指數

圖1 156例2型糖尿病患者各時辰的平均Hurst指數分布圖

圖2 某患者各時辰Hurst指數與整體平均值對比圖

表2 156例2型糖尿病患者12時辰間Hurst指數存在差異性的臟腑

表3 156例2型糖尿病患者各時辰與其他時辰Hurst指數存在差異的個數

3.2 156例2型糖尿病患者12時辰間Hurst指數的差異性

以每個時辰為一組，可得共12組Hurst指數數據。組間比較采用多組相關樣本檢驗（Friedman）方法，統計顯著性層級設定為P＜0.05。在=66對不同時辰的Hurst指數的兩兩關系中，可得29對Hurst指數存在統計學差異性，占到44%，該表中的“時辰”指代Hurst指數存在統計學差異的兩個時辰，P值則為按照Friedman法得到的調整后的顯著性P值（表2）。

為了更好地理解這種差異性，依次統計與各時辰Hurst指數存在差異的時辰個數，結果顯示，存在差異的時辰數前三多的臟腑經絡依次為胃（8）＞肺（6）=肝（6）=腎（6）＞脾（5）=心（5），這與中醫內科傳統上以五臟為核心的辨證論治體系是相符的（表3）。

為了更直觀地看出各時辰所對應的經絡臟腑之間的關系，用百度echarts中的“力導向布局圖”為繪制工具，首先以各時辰為網絡節點，其中以對應五臟的時辰為一組，其他時辰為另一組；然后以差異數為節點大??；再于存在差異性的節點之間建立邊，最后可建立156例2型糖尿病患者各時辰對應經絡臟腑綜合網絡關系圖（圖3），其中肺、脾、胃、腎、肝處于網絡的中心，在圖中由圓圈圈出。

4 討論

4.1 Hurst指數及其意義

Hurst指數，中文譯作“赫斯特指數”，是水利專家H.E.Hurst在20世紀中葉提出的一種判別時間序列是否對于時間有依賴的參數。他通過考察河流的泛濫和枯水期發現,這種時期往往持續幾年,既不同于當時認為每年水流量是獨立同分布的高斯變量的傳統觀點,也不同于隨機過程的馬氏鏈假設[7]。在觀測的基礎上,他采用了一個新的Hurst指數來分析這種時間序列的集群現象,并且提出了計算該參數的R/S方法。由于經絡臟腑間氣血的流動可以比擬為水的流動，所以可由Hurst指數這一最早在水文領域提出的波動指標來刻畫。

結合動態血糖的研究，R/S分析法的基本內容可表述為：

對于某個時辰段內的血糖后處理時間序列{xt}，其總長度為M，把它分為A個長度為N的等長子區間（其中A×N=M），則對于每一個子區間，設：

其中，Mn為第n個區間{xu}的平均值，Xt,n為第n個區間前t個值的累計離差。對于第n個區間所有的Xt,n，再令：

若以Sn表示第n個區間{xu}序列的標準差，則可定義重標極差Rn/Sn。Hurst通過長時間的實踐總結，建立了如下關系：

其中，K為常數，N為上述子區間的長度，H就是Hurst指數。對（R3）式兩邊取對數，得到（R4）式：

因此，對ln(N)和ln(Rn/Sn)進行最小二乘法回歸就可以估計出Hurst指數H的值。

就血糖波動而言，Hurst指數的意義有三種：

①H=0.5，動態血糖的時間序列就是標準的隨機游走，血糖呈正態分布，可以認為現在的血糖對未來不會產生影響；

圖3 156例2型糖尿病患者各時辰對應經絡臟腑綜合網絡關系圖

②0.5＜H≤1，存在狀態穩定性：動態血糖的時間序列是一個持久性的或趨勢增強的序列，血糖的波動遵循一個有偏的隨機過程，當前的血糖將在很長一段時間內會影響未來的血糖波動；

③0＜H＜0.5，時間序列是反持久性的或逆狀態穩定性的，這時候，若血糖在該時辰段的前期向上走，那么此后多半會向下走。

并且，Hurst指數越大，血糖保持原有趨勢的慣性越大，即穩定性越強；反之，Hurst指數越小，血糖保持原有趨勢的慣性越小，即穩定性越弱。

4.2 子午流注學說中經絡氣血流注規律在動態血糖變化中的體現

子午流注學說的理論體系源于《黃帝內經》和《難經》，如《靈樞·五亂》曰：“經脈十二者，以應十二月。十二月者，分為四時?！薄鹅`樞·衛氣行》有“歲有十二月，日有十二辰，子午為經，卯酉為緯”的記載，隨著醫家的實踐而成熟于金元時期，是在“天人合一”學說思想的指導下，闡釋與自然晝夜節律一致的人體氣血盛衰流注規律[8]。

現代科學對于生物節律的研究也日益深入，研究發現：生物節律是所有生物包括人體在內的一種固有的內源性特征，稱之為“生物鐘”[9]。Monnier等通過對200例非胰島素治療的2型糖尿病患者白天血糖和胰島素濃度的波動水平進行研究，發現11：00血糖較其他時間明顯增高[10]。說明血糖及胰島素的分泌呈一定的節律性?？紤]到人體血糖節律與子午流注學說中經絡氣血流注規律可能存在相關性，臨床上已有學者探索運用子午流注概念指導2型糖尿病患者的胰島素輸注，發現能更好更快地穩定血糖，并使全天的血糖漂移曲線平穩[11]。

本研究的結果初步提示：對于2型糖尿病患者，不同時辰動態血糖的Hurst指數彼此間存在一定的差異性。具體來說，對于12個時辰，兩兩之間應存在66對關系，目前發現其中有29對關系之間是有統計學差異的，占到44%。這既與現代醫學對于生物節律的認識是一致的，也說明氣血流注的一般性規律在動態血糖變化這一具體問題上得到了體現。

4.3 從Hurst指數的時辰間差異探討2型糖尿病的中醫病機

2型糖尿病是現代西醫病名，中醫目前多將其歸入“消渴”病進行認識。但是臨床上，真正符合消渴“三多一少”臨床表現的2型糖尿病患者比例并不高，有研究者認為80%以上患者沒有明顯的“三多一少”[12]。另外，由于降糖藥物的普及應用改變了疾病的發展進程，導致許多2型糖尿病患者前來尋求中醫藥調治實際處于“無證可辨”的狀態，為中醫藥介入其病程、準確認識其病機帶來了困難。

有學者已經嘗試從時間節律的角度觀察2型糖尿病患者的動態血糖變化，并發現糖尿病合并低血糖患者發病時間與時辰的關系具有顯著意義[13]。本研究在經絡氣血流注理論的指導下，通過Hurst指數探討2型糖尿病血糖的變化特點，所得結果可能豐富中醫對于2型糖尿病病機，特別是病位的認識。

目前認為，從臟腑的角度而言，T2DM中醫病位雖與五臟均有關，但主要在肺、脾（胃）、腎三臟，尤以腎為重[14]。這一認識是可以為Hurst指數的時辰間差異所反映并深化的，試述如下：

4.3.1 肺

在所有平均Hurst指數中，肺Hurst達到最小值，即血糖波動的穩定性最弱，對于未來的影響最小。并且，從圖1中可以看出，該時辰以前，Hurst指數逐漸下降，而該時辰以后，Hurst指數逐漸上升。這提示“肺時”是一天的血糖波動從越來越不穩定向越來越穩定變化的轉折點，與子午流注所提示的一日內的氣血流注從“肺時”開始是一致的。另外，與“肺時”存在差異的時辰較多，達到6個（表3），提示了中醫“肺”（包括肺經和肺臟）在控制血糖波動、“削峰抑谷”中可能起到關鍵的調節作用。

4.3.2 脾胃

《靈樞·五味》云“胃者，五臟六腑之海也；水谷皆入于胃，五臟六腑皆稟氣于胃。”辰時胃經當令時，平均Hurst指數達到最大值，即血糖波動的穩定性最強，對于未來的影響最大；并且，因為與胃經存在差異的臟腑最多，達到8個，所以如果能控制好這一時辰的血糖波動，那么其正效應也是最大的。同時，該時辰的Hurst指數的標準差在所有時辰中最小，說明該時辰個體之間血糖波動穩定性最為接近，由此可以推測：通過調節脾胃功能，可以對不同個體的T2DM患者血糖進行調控。

單純降血糖非中醫藥的優勢所在乃客觀現實，然而中醫藥對血糖的調節作用優勢在于糾正各種致病因素導致的內環境不穩定，使得機體及時恢復穩態。所以，對于糖尿病的治療，應當不唯以降低高血糖而論，調節血糖波動狀態可以作為糖尿病中醫治療的新突破口。而從Hurst指數結合圖3來看，從調脾胃——這一對處于網絡中心的臟腑入手調節血糖波動性很可能具有普遍化的意義，可以作為一種調整體質的方法適用于各種證型的T2DM人群。

4.3.3 腎

腎Hurst也較大，與脾Hurst接近，稍小于胃Hurst；同時，與“腎時”存在差異的時辰也較多，有6個，提示這一時辰血糖波動的穩定，同樣會有較佳的正效應。但腎Hurst的標準差較大，說明個體間差異較大。這與臨床從腎論治時，須分清氣血陰陽等不同證型也是相符的。

腎Hurst以前的指數逐漸上升，而以后的Hurst指數又開始不斷下降，提示“腎時”是血糖波動進入越來越不穩定通道的重要轉折點（圖1）。

該現象可以從“腎主水”的中醫理論理解。通過儀器所測得的血糖濃度除了反映人體中葡萄糖水平的高低，還反映了人體體液的多少。在2013版指南的“高血糖的藥物治療”中所推薦的西藥中，無論是口服降糖藥還是胰島素的機理都是圍繞葡萄糖而展開的[6]，未明確涉及調節體液的影響。結合圖1可以提出以下假說：正是因為“腎主水”，所以人體的體液會在“腎時”維持在相對穩定的水平，進而使血糖濃度保持在較為持續而穩定的狀態。換言之，如果一位患者連“腎時”的血糖穩定性也無法維持，那么有理由推測其在全天的整體血糖水平會處于更加不穩定的狀態。事實上，所取患者的糖化水平達到11.8%（圖2），血糖確實控制不佳。反過來說，對于臨床上棘手的“脆性血糖”、頑固性不明原因的低血糖病人，值得嘗試從中醫“腎”藏象或經絡的角度入手干預。

4.3.4 其他值得重視的臟腑

（1）大腸

大腸Hurst的標準差最大，提示該時辰個體之間血糖波動穩定性的差異最大。這與臨床上2型糖尿病病人合并糖尿病自主神經病變時腸道功能紊亂的臨床表現相吻合。

目前已有從多研究考查腸道菌群與2型糖尿病關系[15]。而傳統上用來治療腸道疾患的黃連素（鹽酸小檗堿）因被多項研究證明可以改善胰島素抵抗[16]，現已在臨床上得到了廣泛的使用，療效肯定[17]。從大腸Hurst的標準差入手，或可為中藥通過調節腸道菌群的比例、表達來調控血糖、改善胰島素抵抗提供新的切入點。

（2）肝

肝Hurst為次小值，稍大于肺Hurst，故其對于血糖波動的穩定性和作為轉折點的意義類似肺Hurst。關于肝和肺的關系，葉天士在《臨證指南醫案》曰：“肝從左而升，肺從右而降，升降得宜，則氣機舒展?！倍蹩咸迷凇蹲C治準繩·消癉》中云：“然消渴之病……使道路散而不結,津液生而不枯,氣血和而不澀,則病自已矣”。可見同時調肝、肺，有助于恢復氣機的升降，使氣血和而愈消渴。

另外，與“肝時”存在差異的時辰也較多，達到6個，提示了中醫“肝”在控制血糖波動、“削峰抑谷”中可能也起到了關鍵的調節作用：按照中醫理論，肝主疏泄，若肝失疏泄，一則水道失于通調，津液敷布受阻，直趨下行，癥見口渴多飲，小便頻數；二則木不疏土，則胃失和降，脾失健運，氣郁而化火，終致胃熱脾虛，消谷善饑。肝又主藏血，若肝血不足，因水木同源故腎精虧損，而后虛火內生，上燔心肺，中灼脾胃?？梢?，肝臟通過對肺、胃、腎功能的調節，參與了糖尿病發病的多個環節，尤其肝主疏泄功能失職是糖尿病的重要病機之一[18]。

近年已有學者從“肝郁脾虛”、“肝郁血瘀”等角度探討糖尿病的病因病機[19,20]，也有提出用“扶脾理肝”、“肝脾同調”、“肝脾腎同調”等與“肝”有關的方法治療2型糖尿病[21-23]。結合圖3肝與肺、脾胃、腎一樣處于網絡的中心來看，值得綜合評估以肝Hurst為代表的各臟腑Hurst,從調整氣機和恢復中醫“肝”的正常功能等角度防治T2DM。

5 結論

根據氣血流注規律所計算的動態血糖Hurst指數可以反映2型糖尿病不同時辰中血糖變化的差異性。