吸煙肺癌患者體內T細胞失衡的意義

周靜

【摘 要】吸煙與肺癌密切相關，腫瘤免疫是目前研究熱點，T細胞是重要的免疫細胞。本文探討吸煙肺癌患者的臨床特點與T細胞的關系。發現煙霧可誘發肺內細胞惡性轉換，導致肺癌。肺癌分為四期：I期腫瘤小，體檢時發現；II期腫瘤擴散至細支氣管，可致嗆咳、呼吸困難；III腫瘤侵犯肋間神經，可致胸痛；IV期腫瘤肺外轉移，走向衰亡。T細胞在肺癌中起重要作用。早期T毒性細胞功能過強，免疫亢進，組織破壞。I-III期時，T調節細胞的增殖速度加快，免疫抑制，腫瘤增殖。IV期T輔助和毒性細胞開始減少，免疫繼續抑制，易致重度感染，最終患者因多器官破壞而死。最后通過分析吸煙肺癌患者體內T細胞的變化，為T細胞靶向藥物治療肺癌提供理論依據。

【關鍵詞】吸煙；肺癌；T細胞

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）23--01

1 引言

在全世界肺癌的發病率和死亡率在全世界均呈現持續上升趨勢，且在各種惡性腫瘤中其增長幅度居首位[1]。肺癌的病因復雜，但在眾多致癌因素中吸煙是肺癌的首要危險因素。2018年諾貝爾生理學獎授予詹姆斯·艾利森（美國）和本庶佑（日本），以表彰他們在腫瘤免疫領域中的突出貢獻，可見腫瘤免疫是當下的研究熱點，而T細胞是重要的免疫細胞。故本文主要分析吸煙肺癌患者的臨床特點與T細胞功能的關系。

2 吸煙致肺癌的原因

吸煙導致肺癌是一種外因通過內因發病的疾病[1]。外因即煙草煙霧中毒性物質對呼吸道的直接損傷，內因即毒性物質對呼吸道細胞內DNA的損傷，從而引起細胞的癌變[1]。

2.1 化學損傷：外因 煙草中有許多毒性物質，如尼古丁、焦油、一氧化碳、亞硝胺等。吸煙時，毒性物質從喉、氣管、支氣管，直達肺泡。毒物粘附于整個呼吸道內壁上，破壞黏膜細胞，使機體不能有效地分泌黏液，從而無法包裹和殺滅細菌、病毒等微生物，于是引起呼吸道炎癥[2]。長期的炎癥反應會促使機體正常的免疫系統被破壞或耗竭，從而導致人體腫瘤免疫的能力減弱，促進了肺癌的發生發展[3]。

2.2 生物損傷：內因 毒性煙霧會人體內產生自由基[3]。自由基是缺少一對電子的不穩定分子，它們從健康的分子中竊取電子，最終造成細胞內分子的氧化應激或損傷[4]。累積損傷會導致細胞DNA改變，誘發細胞惡性轉化，最終產生肺癌細胞[3]。

3 肺癌的發生、發展和結局

肺癌的臨床表現隨腫瘤的發展而變化，臨床上最常用的腫瘤分型方法為TNM法，T表示原發腫瘤大小，N表示淋巴結轉移情況，M表示肺外轉移。其中：T0表示無腫瘤，T1表示腫瘤≤3cm，T2表示腫瘤大小為3-7cm，T3表示腫瘤>7cm，累及胸壁，T4表示腫瘤已經侵犯心臟、氣管和食管等重要器官；N0表讀示無區域淋巴結轉移，N1表示腫瘤轉移至同側肺門淋巴結，N2表示轉移至同側縱隔淋巴結，N3表示轉移到對側肺門淋巴結；M0表示無遠處轉移，M1表示有肺外轉移[1]。

醫學上根據TNM的狀態來確定肺癌的臨床分期。0期：T0N0M0；I期：T1-2N0M0；II期：T1-2N1M0；III期T1-3N2-3M0；IV期T1-4N0-3M1[1]。下文將分析不同TNM分期的臨床表現。

3.1 疾病發生：

0期 吸煙人群早期體內無腫物生成，吸入化學毒性煙霧后，毒性物質刺激呼吸道，導致刺激性的咳嗽咳痰。

3.2 疾病發展：

I-III期 I期患者呼吸道內的細胞開始異常增殖，形成<7cm的腫瘤，體檢時會有腫物，這也是大多患者發現患病的途徑[1]。II期患者開始出現淋巴結的轉移，但僅在肺內，不能觸及。此時患者可能由于轉移的淋巴結壓迫細支氣管而引起部分氣道阻塞，出現氣短和喘息，甚至呼吸困難[1]。III期患者腫瘤>7cm，腫瘤可波及胸膜、胸壁和肋間神經會引起胸痛。腫瘤的生長往往會破壞小支氣管內的毛細血管，引起出血和壞死細胞內容物釋放，導致患者痰血和發熱[1]。

3.3 疾病結局：

IV期 IV期患者開始出現肺外癥狀和全身癥狀。癌細胞轉移可致頭痛、骨痛和其他臟器缺血壞死。癌細胞增殖可消耗營養物質而導致的全身消瘦狀態，且由于營養不良的機體無法給予腫瘤組織充足的能量，腫瘤組織開始壞死，引起全身發熱。免疫細胞缺乏能量可致免疫力低下，患者出現重度感染，最終因多器官破壞而死。

4 T細胞免疫

T淋巴細胞由骨髓的多能干細胞分化而來，骨髓中的一部分造血干細胞或前T細胞遷移到胸腺中成熟，成為具有免疫活性的T細胞。成熟的T細胞經血流分布至外周免疫器官（脾臟、淋巴結）定居，并可經淋巴管、外周血和組織液進行再循環，通過分泌淋巴因子，參與細胞免疫[5]。

4.1 分類和亞群

T細胞是相當復雜的不均一體，在同一時間可以存在不同發育階段或功能的亞群，故分類原則和命名較混亂，尚未統一[3]。本文主要討論最重要的三種T效應細胞（Effector T cells，Teff），包括：①T輔助細胞（T helper cells， Th）、②T毒性細胞（T cytotoxic cells， Tc）和③T調節細胞（T regulatory cells， Treg）。其中Th最重要的三種亞群是Th1，Th2和Th17。

4.2 各亞群功能

T細胞參與機體的第三道免疫防線，其中Teff通過釋放淋巴因子發揮作用[5]。在Th中，Th1主要釋放干擾素γ輔助細胞免疫，Th2主要釋放白細胞介素-4輔助體液免疫，Th17主要釋放白細胞介素-17，與自身免疫病有關。Tc主要釋放穿孔素和端粒酶，具有殺傷腫瘤細胞的功能。Treg細胞主要釋放白介素-10，能夠抑制炎性和免疫反應[3]。

正常機體T細胞處于平衡狀態，即免疫過度（Th和Tc過多/Treg不足）和免疫不足（Treg過多/Th和Tc不足）之間的平衡。生理狀態下，Th和Tc保證了機體的免疫能力，使機體免于各種病原體的損害，同時Treg抑制Th和Tc的功能，避免免疫過度而產生過敏。病理狀態下，Th和Tc過多，或Treg不足，此時免疫過度，出現過敏，機體自己攻擊自己；Th和Tc不足時，或Treg過多，此時免疫不足，出現免疫力低下，機體易受各種病原體感染。

5 肺癌患者體內T細胞的組成與功能變化

吸煙肺癌會導致淋巴結的腫大和轉移，與免疫系統密切相關，以下分析T細胞在肺癌發展中的意義（見圖1）。

5.1 疾病發生：0期

吸煙煙霧所含有的有害物質會直接刺激呼吸道，觸發機體的第一道黏膜防線，引起咳嗽咳痰。煙霧毒素屬于外界異物，激活氣道表面吞噬細胞，觸發機體的第二道防線，激活天然性免疫系統被激活，吞噬細胞所分泌的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor a， TNF-α）會引發機體的炎癥反應，引起咳嗽咳痰。當吞噬細胞將毒素作為抗原呈遞時，此時觸發機體的第三道防線，適應性免疫系統被激活，Tc和Th1所分泌TNF-α和TNF-β引發機體的炎癥反應，導致患者臨床上咳嗽咳痰。該階段機體處于免疫過度狀態，主要表現為Th和Tc的功能過強[3， 5， 6]。

5.2 疾病發展：I-III期

I期患者體內Th和Tc的水平比0期患者有所增多，但是此時體內Treg也逐漸開始激活，且Treg增殖的速度要大于Th和Tc增殖的速度，故機體整體處于免疫不足的狀態，此時腫瘤免疫能力減弱，T細胞對腫瘤的殺滅能力降低，導致腫瘤開始增殖，此時體檢可見腫物[1， 6]。

II期患者體內的Treg進一步增殖，機體的免疫監控功能受到阻礙，腫瘤避開了免疫監控系統而順著淋巴道轉移至各個淋巴結，導致機體淋巴結的腫大。肺門淋巴結的腫大會壓迫患者小支氣管，從而引發喘鳴和呼吸困難[1， 6]。

III期患者機體內Tc的水平開始保持恒定，Th的增殖也逐漸減慢，而Treg增殖越來越快，故機體處于免疫不足的狀態。Treg所產生的轉化生長因子-b（transform growth factor b，TGF-b）可以促使腫瘤快速增殖>7cm和遠處轉移，波及胸膜和肋間神經引起胸痛，并促使患者從III期進入IV期。腫瘤的生長會搶奪肺內血管細胞的營養，導致血管細胞的破裂和壞死，引起肺內出血，患者出血咳血的癥狀。細胞壞死后，釋放大量致熱源，刺激下丘腦促使機體的體溫調定點發生改變，引起患者發熱[1， 5， 6]。

5.3 疾病結局：IV期

IV期患者Treg水平持續上升，但此時Th和Tc水平開始下降，其結局是癌細胞繼續大量增殖，巨大腫瘤壓迫氣管，導致患者長期處于缺氧狀態，當組織無法得到充分的供血供氧時，患者最終發生多器官破壞而死。此外，腫瘤的肺外轉移是IV期肺癌患者的一個重要特征，Treg所分泌的TGF-b可以促進腫瘤的遠處轉移，導致腦轉移（頭痛、惡心、嘔吐）、骨轉移（骨痛）和其他臟器的缺血壞死，最終發生多器官破壞而死[1， 3]。

6 結語

肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤，本文簡要敘述并討論了各T細胞亞群是如何參與了肺癌的發生和進展。2018年諾貝爾生理學獎強調科學家研發針對于T細胞上PD-L1的藥物，最終治療癌癥。因此，除了需強調戒煙可控制肺癌，未來醫學應繼續通過對Tc、Th和Treg檢測，判斷腫瘤患者所處的疾病階段，從而評價患者的免疫狀態，科學家們可根據該理論基礎，研發出更多的針對T細胞的生物反應調節劑，為吸煙肺癌們帶去福音。

參考文獻

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