薪火相傳 創新發展
——記中國醫學科學院藥用植物研究所所長孫曉波

□ 吳應清

全產業鏈： 三七的“又一個里程碑”

“味微甘而苦，頗似人參之味。凡杖撲傷損，淤血淋漓者，隨即嚼爛罨之即止，青腫即消散……故能治一切血病?！?/p>

這是《本草綱目》對三七治療跌打損傷的記載。三七，五加科人參屬草本植物，起源于2500萬年前第三紀古熱帶山區，是中國最早的藥食同源植物之一，其根、莖、葉、花等均可入藥。明代醫學家稱之為“金不換”。《本草綱目拾遺》中記載：人參補氣第一、三七活血第一，味同而功亦等。

“到20世紀80年代之前，三七都更多地被當作外科用藥?！敝袊t學科學院藥用植物研究所所長孫曉波教授介紹說。漫漫歷史長河中，圍繞“散瘀止血、消腫定痛”的傳統功效，三七贏得了“南國軍中要藥”“外科圣藥”“參中之王”等美譽。但隨著時代的發展，現代醫學應對外科創傷的發展，三七作為金瘡圣藥的應用受到影響。20世紀80年代以來，尤其經過中藥現代化20年的發展，三七的臨床應用已經擴展到心腦

血管領域，并在防治心腦血管系統疾病及康復保健等方面顯示出獨特的優勢和巨大的發展潛力。但諸多問題也日益凸顯：種質退化、種植技術不規范、品質不穩定；傳統功效的現代臨床應用物質基礎和作用機制研究偏弱；臨床適應癥過于寬泛；資源綜合利用、產品開發深度和廣度不足，產業化能力與水平難以適應其在心腦血管疾病臨床安全有效用藥的需求；產品的質量保障及工業化水平還亟待提升，產業鏈單一、脫節等。

如何解決這些問題？在2017年度國家科技進步獎二等獎獲獎項目“中藥大品種三七綜合開發的關鍵技術創建與產業化應用”（簡稱“三七綜合項目”）中，孫曉波團隊提出了中藥大品種三七全產業鏈研發與綜合利用的原創思維。

所謂“中藥全產業鏈”，是以中藥農業為基礎、中藥工業為主體、中藥商業為紐帶、中藥科技為動力、中藥臨床應用為核心，涵蓋了中藥源頭生產到終端產品流通的各個環節，其中，科技創新更是貫穿了中藥從“地頭”到“床頭”的全過程、全周期。以三七為范例，孫曉波團隊創建了以藥效機制支撐臨床定位為核心、優質藥材與先進制造技術為保障、功效導向質控標準為依托、新藥創制為動力的全產業鏈技術創新與應用模式，對三七臨床現代應用給予了全新的科學闡釋，為促進三七成為我國心腦血管疾病防治中應用最為廣泛的植物藥做出了巨大貢獻。

“我們開展了比較長期的工作，力求通過種植加工、新藥研制、質量控制、臨床定位、市場流通等的無縫對接，實現中藥大品種的全產業鏈研發?！睂O曉波說。經過三七綜合項目研發，他們堅持將中藥一二三產業深度融合，以產業鏈帶動創新鏈，形成了種好藥、創好藥、制好藥、用好藥的漸進循環模式。“老藥新用”，三七終于迎來了它的又一個里程碑。而孫曉波團隊所堅持的“薪火相傳、創新發展”，也為中藥大品種的發展尋覓到了一條新路徑。

阿理療法： 中西藥協同增效

身在東北，卻研究遠在南方的三七，孫曉波當年的作為并非無人質疑。但他覺得，同為五加科，三七和人參有些相似的地方，藥性、藥效卻不同，非常值得探索?！盀槭裁慈吆腿藚⒉灰粯樱恳环矫鎯烧咧g的皂苷比例不同，另一方面兩者中都有對方沒有的皂苷。三七皂苷R1、R2和七葉膽苷ⅩⅦ，就是三七的特有皂苷，這些應該是三七物質基礎的重要一部分?！?/p>

以三七皂苷R1為例，它能夠通過調控內質網應激關鍵靶蛋白GRP78，發揮心肌保護作用，減少心肌的炎癥反應，與山奈酚、三七中的人參皂苷Rb1等都被證明是三七心血管保護作用的藥效物質基礎。同時，作為三七中的主要活性成分，三七皂苷R1還能夠發揮顯著的抗腦缺血作用。而通過實驗研究，孫曉波團隊首次發現了三七皂苷R1、七葉膽苷ⅩⅦ和三七皂苷R2分別從不同作用側面可能會成為防治神經退行性疾病的候選新藥，具有潛在的開發價值和較好的新藥研發前景，研究中還發現三七總皂苷對糖尿病微血管病變有明顯的治療作用，這些研究結果也反映了三七類產品“異病同治”的中醫理念。

三七在心腦血管疾病上的潛在價值，令孫曉波發現了另一種可能。目前，阿司匹林在防治腦卒中、冠心病、心肌梗死等心腦血管疾病中常有應用，成為世界范圍內大規模使用的最有效的抗血小板藥物，再加上曾以解熱、鎮痛、抗炎著稱，被譽為“百藥之王”。既然三七已經有了用于治療人體糖、脂代謝紊亂而引起的心、腦、糖尿病血管性病變的重要物質基礎，能不能與阿司匹林合用呢，而其效果又如何呢？

如此考慮，是基于阿司匹林治療中存在“天花板效應”及相關的藥源性不良反應。在各種指南中，阿司匹林和他汀類藥物是缺血性腦卒中二級預防的標配。但研究發現，與阿司匹林專注于“抗血小板”不同，三七對缺血性腦卒中的治療在于改善了腦卒中患者的血液循環，符合它“活血化瘀”的功能定位。腦卒中之后容易產生大量促炎因子，造成神經細胞損傷，而三七能夠明顯抑制有害的炎癥因子，提升有益的抗炎因子，三七還可以明顯減輕腦卒中線粒體功能損傷。三七與阿司匹林聯用，對氧化應激的損傷、線粒體功能的穩定以及腦內神經遞質的調節作用都非常明顯，能夠對多靶點、多因素造成的復雜性疾病進行多途徑、多靶點的綜合治療。孫曉波選擇以理洫王牌血塞通軟膠囊（簡稱“理洫王”）與阿司匹林聯合使用來治療心腦血管疾病。這一方案被稱為“阿理療法”。研究結果顯示，阿理療法在減少腦缺血再灌注損傷引起的腦梗死體積，改善神經功能缺損，抑制炎癥反應與氧化應激反應造成的腦組織損傷，降低腦組織中同型半胱氨酸、增加葉酸含量、改善凝血與纖溶系統、保護海馬組織神經細胞等方面，優于單用阿司匹林，進一步的基因組學研究結果與此結果高度吻合。

“我們發現，長期服用阿司匹林的部分患者會出現胃粘膜損傷。阿司匹林最大的副作用就是藥源性胃潰瘍。”孫曉波補充道。理洫王能夠顯著減輕阿司匹林所導致的大鼠胃粘膜損傷、十二指腸微絨毛損傷，也可顯著抑制阿司匹林所致大鼠血漿胃泌素和胃動素的降低?！鞍⒗懑煼ㄒ钥茖W的方式證實了阿司匹林與理洫王聯合能夠協同增強抗腦卒中的療效，又能減輕阿司匹林的副作用，為臨床防治腦卒中提供了新思路，揭示了中醫藥在重大疾病防治，特別是在心腦血管等慢性疾病上具有的獨特優勢?！彼麄冄芯繄F隊充分利用大數據挖掘、計算機模擬、網絡藥理學等技術，并以現代生命科學前沿技術從物質組學、蛋白質組學、基因組學等維度開展理洫王牌血塞通軟膠囊作用機理研究，建立了“藥物—靶點—疾病”網絡模型，完善了基礎研究證據鏈，大大提升了患者和醫生對藥品的可知性與信賴度，三七的臨床價值得以更好地發揮。

專家簡介：

孫曉波，中國醫學科學院藥用植物研究所所長、研究員。國家科技進步獎審評專家、國家食品藥品監督管理總局審評專家、科技部審評專家、發展和改革委員會審評專家、國家中醫藥管理局審評專家、國家藥典委員會委員、中華中醫藥學會中藥資源學分會主任委員。曾任吉林省中醫藥科學研究院院長。主要從事中藥藥效物質基礎與作用機制的研究及創新藥物研發。榮獲“百千萬人才工程”國家級人選、國家有突出貢獻中青年專家、國務院政府特殊津貼獲得者、國家人事部優秀留學歸國人員獎、首都勞動獎章、吉林省十大杰出青年等榮譽。主持的“中藥大品種三七綜合開發的關鍵技術創建與產業化應用”項目獲2017年度國家科技進步獎二等獎。

“阿理療法”即以理洫王牌血塞通軟膠囊和阿司匹林聯合使用來治療心腦血管疾病

只有真正胸懷理想、追求卓越的人，才能勘破“山重水復疑無路”的困境，保持“咬定青山不放松”的堅韌，鼓足“擼起袖子加油干”的勁頭。多年來，孫曉波團隊就是這樣一直在領域內求新創新，奔跑在科學前沿，不斷進行求索。在該項目中，他們對三七的研究，為開發其他中藥提供了借鑒。更重要的是，他們沒有把研究成果高置于象牙塔內，而是把成果在企業進行轉化，使其落地開花。

他們團隊的這一重大研究成果提升了理洫王的產品影響力，在一定程度上促使華潤集團以18.9億元收購昆明圣火藥業。研究團隊的研究成果促使昆明華潤圣火啟動3000例大樣本“血塞通軟膠囊（理洫王）治療缺血性卒中患者有效性和安全性的隨機雙盲對照多中心研究”，并為其臨床研究提供了有效的數據支撐。該臨床研究是國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會的“卒中重點產品篩查項目”，以期用循證醫學證據為臨床選擇中藥治療腦血管病提供科學、真實依據，此舉也為中國慢病防治戰略做出了積極的貢獻。阿理療法的研究方式為傳統中成藥的創新提供了一種思路。其研究原理也已轉化于疏血通、血塞通、燈盞花素、腎康、杏芎氯化鈉注射液、舒血寧注射液等應用及復方丹參片等臨床定位研究中，創造了顯著的間接經濟效益。

孫曉波團隊產學研一體化的研究模式，提升了阿理療法的科學價值、臨床價值和市場價值，令傳統三七在現代科技的推動下煥發出新的風采。如今，“阿理療法”成為華潤集團“打造世界的醫藥‘航母’”發展戰略中的關鍵環節之一，孫曉波將帶領中國醫學科學院藥用植物研究所與華潤三九旗下的昆明華潤圣火藥業就“阿理療法”開展更深層次的合作研究，力爭將這一藥用方案推向國際市場?！度嗣袢請蟆?、《科技日報》、人民網、新浪網、搜狐網、香港鳳凰衛視等50余家新聞媒體對此爭相報道。

“這是中西藥融合產生的良好成效?！痹趯O曉波看來，阿理療法的出現提供了一個新思路：中西藥聯用或許將是解決重大慢性疾病的重要臨床途徑之一。目前，國家腦卒中防治委員會正組織進行大樣本臨床觀察，有望為我國腦卒中防治指南提供一個新的治療方案和臨床路徑。

《中國防治慢性病中長期規劃》指出，要發揮中醫藥在慢性病防治中的優勢和作用。而發揚中醫藥的獨特優勢，同樣也符合“健康中國2030”所描繪的藍圖。三七綜合應用項目的圓滿完成，與中醫藥近年來的發展趨勢不謀而合。孫曉波十分看好其前景，他認為這是中藥現代化和國際化的一個重要推廣點?！叭绻ㄜ浤z囊與阿司匹林在腦卒中二級預防的聯合用藥方案能夠被美國FDA證實療效，也有可能出現一個國際性防治腦卒中的指南或方案?！彼f，“習近平總書記在G20峰會上提出，我們要向世界貢獻中國智慧，拿出中國方案。以阿理療法為引，創新中西藥融合之路，也是我們拿出的一套‘中國方案’。”

臨床寶藏： 引領中藥材大品種潮流

在了解了三七的研究情況后，全球中藥聯盟主席、美國耶魯大學教授鄭永齊激昂道：“要將三七推向全世界，讓全人類血液里都流淌著中國元素！”

“對于由單味中藥材制成的中成藥來說，三七無疑是最多的?？梢哉f在整個中藥大品種行業中，三七是最典型的代表。”孫曉波說。

多年來，他們一直致力于開發三七的新用途。通過鉆研復方制劑，他們明確了將三七、丹參、降香油作為治療冠心病的主要活性成分制成冠心丹參滴丸，轉讓于“中發實業集團業銳藥業有限公司”，累計銷售超過30億元人民幣。以三七葉為原料，他們對三七總皂苷和總黃酮進行分離純化，兼顧二類組分治療缺血性腦中風淤血阻絡證，經3期臨床研究證明療效高于單獨應用三七總皂苷，已獲得重大新藥創制科技重大專項支持，正在申請新藥證書；而用于治療糖尿病及合并癥的創新藥物研究“三七總皂苷+小檗堿”的組分新藥同樣獲得國家“十三五”重大創新新藥研究支持，也已獲得授權專利。

不僅如此，他們還創新性地發現了三七總皂苷和三七皂苷R1可以顯著改善糖尿病視網膜病變，減輕視網膜色素上皮層細胞丟失，療效程度顯著高于二甲雙胍，為其總皂苷制劑在FDA/IND注冊提供了科學依據。針對三七微量成分，他們挖掘出三七素在化療藥物導致血小板減少癥上的治療作用，目前已經完成了FDA/IND申請，推動了三七制劑臨床應用的國際化進程。

“三七全身都是寶”，孫曉波表示，除了根、莖、葉可以制藥，三七的花果也能夠開發出相應的保健品、藥品、化妝品等?！叭叩氖袌鲆幠７浅４蟆?，如孫曉波所言，此項研究為400多種以三七為原料的中成藥制劑的市場化發展提供間接支撐。通過全過程質量控制，該系列產品的市場競爭力大為增加。據統計，經多家企業轉化應用，該系列產品近3年新增銷售額60多億元。

在孫曉波看來，從市場角度來說能夠形成大品牌、大產業、大市場，三七是成功的。在中藥大品種中，三七絕對是一個潮流引領者。所謂中藥大品種，一般都具有重要的臨床價值、科技價值、生態價值、經濟價值和社會價值。長期以來，我國各省市陸續出臺了一系列政策、規劃用于培育中藥大品種，然而，在規模化種植（養殖）的200多種常用大宗中藥材中，真正像“三七”這樣實現全產業鏈無縫連接的，依然罕有。

磨礪以須： 做出中藥新文章

“從開始立項，到后面的臨床、應用，項目過程很漫長。近年來，一個新藥不經過十幾年、二十幾年的磨合很難上市，不確定因素很多，失敗風險也很大，說不定一生的年華都折在里面。這是一件很磨人的事，有幸的是，我們通過研究終于發現了很多有價值的東西。”孫曉波平靜地說。

科研無坦途，放到三七研發中，早期就連采樣都是大問題。身為中國醫學科學院藥用植物研究所所長，孫曉波常常感覺時間不夠用。只要在研究所大樓向保安打聽，得到的答案一定是“孫曉波是待在這棟樓里時間最長的人”。事實上，只要不出差，他都幾乎每個晚上和周末，都會在這里加班加點，數十年如一日。他卻不以為然，因為“廢寢忘食是任何一個科學人都會去做的”，他和團隊的付出也是應有之義。

能取得現在的成績，孫曉波強調：“從‘地頭’到‘床頭’，質量控制一環必不可少?！庇盟脑捳f，藥是用來救命的，輕忽不得。除了在研發、生產和臨床過程中重視質量控制，他們還將質控擴展到了“地頭”的種植上。中藥作為精準扶貧的重要抓手等建議已被納入革命老區、貧困地區和少數民族地區的發展規劃，引領當地的精準扶貧行動，一舉多得。

近期，孫曉波團隊又在三七綜合應用上發現了一些新苗頭，他們還會繼續研究下去?！跋Ｍ吣Ｊ健軒悠渌笃贩N的開發?！睂O曉波說。雖然在三七綜合應用上花費了30余年，但這只是他研究的一部分，未來，他會對過去的工作進行總結凝練，同時利用現代生命科學前沿技術切入復雜中藥體系中多成分、多靶點的大品種藥材研究，尋找新的理論和應用突破。近年來其形成的技術與方法為境內外67家企業及高?？蒲袉挝惶峁┓?，2017年他所在的藥理學與毒理學學科進入ESI全球前1%。《三七引領中藥大健康產業發展》占據國家“十二五”科技創新成就展中醫藥6個版塊其中之一。2018年1月8日在2017年度國家科技獎勵大會的當天，新華社全媒頭條以“食藥健康事關百姓福祉”為主題報道：此次獲獎的中國醫學科學院藥用植物研究所等團隊針對中藥大品種三七的研究與應用的關鍵科學問題，形成了基于系統生物學原理的集成植物育種、栽培、化學物質發現、藥效機制破解、生產自動化以及循證醫學研究的關鍵技術與方法，在“種好藥、做好藥、用好藥”上做了新文章?！拔ㄓ性谧约旱耐恋厣袭a出一批代表人類創新發展的中國科學巨匠，才能獲得國際社會的廣泛認可和尊重。”中國醫學科學院藥用植物研究所所長孫曉波表示，“當國家實力積累到一定階段，財力、政策和機遇捕捉的能力都上了一個臺階，科技發展就會邁入歷史的新起點?！?/p>

“習近平總書記強調，要把中醫藥這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發展好、利用好；要深入發掘中藥寶庫中的精華，推進產學研一體化，推進中醫藥產業化，讓中醫藥走向世界。”從事中藥學習與研究40年，孫曉波由衷地認為，中醫藥和西醫藥相互補充、協調發展才是中醫藥振興的必經之路。事關百姓福祉，以三七模式為起點，在“種好藥、制好藥、用好藥、創好藥”上做出新文章，為“全民健康”貢獻力量，才是孫曉波最大的理想。