棕櫚酸帕利哌酮藥物經濟學系統(tǒng)評價

周義湘　　張?zhí)K菡　　崔志強　　陳雪麗　　黃穎華

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價棕櫚酸帕利哌酮注射液（Paliperidone Palmitate，PP）治療精神分裂癥藥物經濟學特性。 方法 系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Sciencedirect和中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM）等數據庫，根據標準篩選文獻，并使用衛(wèi)生經濟學評價報告規(guī)范（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）量表進行質量評價，對研究結果進行系統(tǒng)性分析。 結果 共納入13項研究，CHEERS量表得分范圍為17～23.5分，平均（20.35±1.84）分，優(yōu)秀率達到61.54%。文獻采用了決策樹模型或Markov 模型并進行了成本-效果、成本-效用或成本-效益等分析。結果表明使用PP依從性更高，復發(fā)率更低，且其增量成本效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER）低于意愿支付閾值；PP均能獲得較高的質量調整生命年（Quality-adjusted life years，QALY），且ICER均低于意愿支付閾值。單因素分析和概率敏感性分析均表示經濟學研究結果穩(wěn)定。 結論 棕櫚酸帕利哌酮注射液治療精神分裂癥急性期和穩(wěn)定期的維持治療具有良好的經濟學優(yōu)勢。

[關鍵詞] 棕櫚酸帕利哌酮；系統(tǒng)評價；精神分裂癥；藥物經濟學

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）31-0095-05

Systematic evaluation on pharmacoeconomics of paliperidone palmitate

ZHOU Yixiang ZHANG Suhan CUI Zhiqiang CHEN Xueli HUANG Yinghua

Department of Pharmacology， Xiamen Xianyue Hospital， Xiamen 361012， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the pharmacoeconomic characteristics of paliperidone palmitate （PP） injection in the treatment of schizophrenia. Methods The system retrieved databases such as PubMed， Embase， Cochrane Library， Sciencedirect and China National Knowledge Infrastructure（CNKI）， Wanfang database， and China Biology Medicine（CBM）. The literature was screened according to the criteria and the Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards （CHEERS） scale was used for quality evaluation. Systematic analysis was carried out for the results of the study. Results A total of 13 studies were included. The CHEERS scale scored from 17 points to 23.5 points， with an average score of 20.35±1.84 and an excellent rate of 61.54%. The literature adopted a decision tree model or a Markov model and performed cost-effectiveness， cost-utility， or cost-benefit analysis. The results showed that PP compliance was higher and the recurrence rate was lower， and its incremental cost-effectiveness ratio （ICER） was lower than the willingness payment threshold； PP could achieve a higher quality-adjusted life years（QALY）， and ICER was lower than the willingness payment threshold. Both univariate analysis and probabilistic sensitivity analysis indicated that the economic research results were stable. Conclusion Paliperidone palmitate injection has a good economic advantage in the treatment of acute schizophrenia and in the maintenance treatment of stable schizophrenia.

[Key words] Paliperidone palmitate （PP）； Systematic evaluation； Schizophrenia； Pharmacoeconomics

精神分裂癥是一種慢性致殘性精神病，大部分患者需要終身服藥、長期治療，高致殘率使患者和社會需要承擔重大經濟負擔[1-2]，且常伴有陽性、陰性癥狀和認知功能損傷害，病程長、易復發(fā)也使患者用藥依從性差和病恥感強，給患者及家庭帶來痛苦[3-4]，因此，預防復發(fā)十分重要。而抗精神長效針劑能夠提高患者的用藥依從性，減少復發(fā)。

棕櫚酸帕利哌酮是非典型抗精神病長效針劑，兼具急性期快速起效和維持期持續(xù)改善癥狀的作用，每個月僅需注射1次，使用便捷，大大提高了患者的用藥依從性，為精神分裂癥的治療提供了新的選擇[5-6]。目前國內對棕櫚酸帕利哌酮的藥物經濟學研究較少，本文通過檢索相關文獻，系統(tǒng)評價該藥的經濟學特征。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準

研究類型：研究棕櫚酸帕利哌酮注射液治療精神分裂癥急性期和維持期的藥物經濟學分析，文獻僅選取論著全文，語種不限。患者群體：精神分裂癥急性期和維持期患者。干預措施：棕櫚酸帕利哌酮注射液單藥治療或聯(lián)合其他抗精神病藥治療。對照措施：其他抗精神病藥單藥治療。結局指標：主要指標為質量調整生命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER）。

1.2 文獻檢索

以“棕櫚酸帕利哌酮”、“成本”、“效益”、“效用”、“效果”、“藥物經濟學”、“經濟學”及相應英文關鍵詞為檢索詞，檢索常用數據庫，包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Sciencedirect和CNKI、Wanfang、CBM 等，檢索截止至2016 年11月。

1.3 文獻資料分析

采用自行設計表格對文獻數據進行分析，包括經濟學研究的角度、模型、效果、評價結果等。為保證評價結果的質量，本文只納入全文，對會議摘要等未進行分析。

1.4 證據質量評價

采用由國際藥物經濟學和結果研究學會制定的衛(wèi)生經濟學評價報告規(guī)范（CHEERS）量表[7]逐一評價文獻中的每個項目，符合標準則評價為“是”（計1分），部分符合則評價為“部分”（計0.5分），不符合則評為“否”（計0分），總分24分。將評價結果分為優(yōu)秀（19.5分以上），良好（16.5～19分），合格（14.5～16分），不合格（14分及以下）四檔。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用 Microsoft Office Excel 2007 保存及處理數據，SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，本文采用定性研究對納入的文獻進行綜合分析。

2 結果

2.1 納入文獻的特征

共檢索到506篇文獻，最終13項研究[8-20]納入本文分析，文獻檢索流程見圖1。4項研究來自北美，其余9項來自歐洲。文獻基本特征見表1。

2.2 納入研究的質量評價

采用CHEERS量表對納入研究的文獻質量進行評價，結果顯示有8項研究達到優(yōu)秀，其余5項均為良好，13項研究的優(yōu)秀率達到61.54%。得分范圍為17～23.5分，平均（20.35±1.84）分，見表2。

2.3 經濟學評價結果

經濟學評價結果見表3。納入的13項研究中有11項結果顯示PP更有經濟學優(yōu)勢。

2.3.1 PP vs.口服抗精神病藥 Natalie C. Edwards等[10]的研究顯示與口服抗精神病藥相比，PP能顯著減少患者每年復發(fā)天數，且成本低$1 486。按照MEMS的標準，當口服抗精神病藥患者的依從率低于44.9%時，PP更節(jié)約成本且依從性更高。

Erik Muser等[11]的研究顯示，在15個月的研究期間內，PP比口服抗精神病藥多花費$8 063，其中藥品花費多$10 759，非藥品花費減少$2 696，但是使用PP的刑事案件系統(tǒng)事件或住院率少46%，ICER為$17 391，低于意愿支付閾值（$23 000）。

Sylvain D等[13]的研究顯示，5年時間內，口服奧氮平片雖然比PP少花費501，但其獲得的QALYs更少（3.5558 vs 3.7634），且病情更容易復發(fā)。使用PP者ICER為2 411，低于意愿支付閾值（8 000）。

Thomas R. Einarson[14]的研究顯示，PP比口服奧氮平片多花費879，但前者住院花費少21%，且PP能獲得更多的QALYs（0.823 vs 0.761），更低的復發(fā)住院率（0.288 vs 0.615）和更少的急診率（0.122 vs 0.242）。使用PP者ICER為14 247，低于意愿支付閾值（30 000）。該團隊另一項研究[17]結果顯示PP比口服奧氮平節(jié)約成本SEK59 726，但PP獲得更多QAIYs（0.817 vs 0.773），使用PP者ICER為 -SEK1 357 409，低于意愿支付閾值（SEK31 364）。

2.3.2 PP vs 其他抗精神病長效針劑 有9項研究[12-20]均作了PP與其他抗精神病長效針劑的經濟學對比，結論均顯示PP具有較高的經濟學優(yōu)勢。除研究[12]未報道意愿支付閾值外，其他7項研究顯示PP均能獲得較高的QALY，且ICER均低于意愿支付閾值。但是Leslie Citrome 等[8]對比了PP和AOM，結果顯示使用AOM花費更少，更低的復發(fā)率，與前7項研究的結論相反。Robert A. Rosenheck等[9]對比PP和HD，結果顯示18個月期間，PP的QALYs高于HD的0.0297，且PP的ICER為$508 241，達到了意愿支付閾值（$500 000～$600 000），表明PP的輕微收益與其高的成本不協(xié)調。

2.4 敏感性分析結果

為考察研究的穩(wěn)定性，所有文獻均作了敏感性分析，有2項研究[8，10]僅作單因素分析，1項研究[11]采用多因素敏感性分析，1項研究[9]進行概率敏感性分析（PSA），其余9項研究均進行單因素和概率敏感性分析兩個指標的分析。除了一項研究[12]PSA結果對價格敏感，其余的概率敏感性分析結果均穩(wěn)定；多數研究的單因素分析結果均表示穩(wěn)定，也有對依從性、住院率等敏感的結果。見表3。

3 討論

棕櫚酸帕利哌酮作為每月注射一次的長效針劑，療效確實，使用簡便，在患者及照料者中的認可度及接受度高。相對于口服制劑，長效針劑對改善患者治療的依從性有良好的優(yōu)勢[5]，但其使用率仍然較低[21-22]，影響因素包括醫(yī)生、患者和照料者以及衛(wèi)生政策等[23]。本研究系統(tǒng)檢索、評價和分析了棕櫚酸帕利哌酮的經濟學特征，經系統(tǒng)檢索分析后共納入13項研究，采用CHEERS量表評價結果表明文獻質量均較好。其中有11項研究均表明棕櫚酸帕利哌酮與口服抗精神病藥或其他抗精神病長效針劑相比具有經濟學優(yōu)勢。有一篇文獻報道[8]阿立哌唑長效針劑比棕櫚酸帕利哌酮更有經濟性，另外一篇則氟哌啶醇長效針劑更為經濟[9]，故需要更大規(guī)模的臨床試驗來研究抗精神病長效針劑的經濟學效果。

納入的研究采用決策樹模型和Markov模型均是藥物經濟學評價中常用的模型[24-25]，用于模擬大型患者隊列在較長時間里中的臨床有效性和安全性的主要結局變化。本研究結果顯示，棕櫚酸帕利哌酮與各對照組的有效性相近，但在減少成本、預防復發(fā)和再住院率或急診就診率方面具有明顯的經濟學優(yōu)勢。納入的文獻中，分析模型采用的臨床數據多數來自隨機臨床試驗，并參考以往的文獻，并采用專家訪談和數據調查等形式獲得較為可靠的數據，為經濟學分析結果的適用性提供更高的可靠性。多項研究中，棕櫚酸帕利哌酮的花費更低，而QALY較高，ICER在意愿支付閾值以下，部分負值表明了棕櫚酸帕利哌酮經濟學優(yōu)勢更為顯著。

納入的文獻敏感性分析結果表明，棕櫚酸帕利哌酮對患者的依從性、住院率、中斷治療、復發(fā)率以及藥物價格等不同程度表示敏感，而其余5項研究的單因素分析結果穩(wěn)定。概率敏感性分析中除1項研究對價格敏感外，其余結果均對多種因素的變化穩(wěn)定。由于不同研究的成本、方法以及各意愿支付閾值不同，因此無法對結果進行定量分析，僅做了定性分析，故本文尚存在以下不足之處：納入文獻質量參差不齊，文獻所用的經濟學方法與評價指標有差異，直接的臨床數據尚缺乏以及部分陰性結果未檢索到等。

綜合納入的文獻的證據和評價分析，棕櫚酸帕利哌酮注射液在治療精神分裂癥時，以質量調整生命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER）為結局指標評價，與口服抗精神病藥或其他長效針劑相比，具有良好的經濟學優(yōu)勢。

[參考文獻]

[1] Lieberman JA，Koreen AR，Chakos M，et al. Factors influencing treatment response and outcome of first-episode schizophrenia：Implications for understanding the pathophysiology of schizophrenia[J]. J Clin Psychiatry，1996， 57（Suppl 9）：5-9.

[2] 于文紅，李志新，趙靜，等. 發(fā)病年齡對住院精神分裂癥患者社會功能和生活質量的影響[J]. 中華護理雜志，2015，50（10）：1207-1211.

[3] 管麗麗，杜立哲，馬弘. 精神分裂癥的疾病負擔[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志，2012，26（12）：913-919.

[4] Sliwa JK，Bossie CA，Ma YW，et al. Effects of acute paliperidone palmitate treatment in subjects with schizophrenia recently treated with oral risperidone[J]. Schizophrenia Research，2011，132（1）：28-34.

[5] Pierre C，Jamaes C. A review of paliperidone palmitate[J].Expert Rev Neurother，2012，12（12）：1383-1397.

[6] 張鴻燕，黃繼忠，司天梅，等. 棕櫚酸帕利哌酮臨床使用指導意見[J]. 中國新藥雜志，2014，23（12）：1410-1417.

[7] Don H，Michael D，Stavros P，et al. Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS）statement[J]. BMC Medicine，2013，11（1）：80-85.

[8] Leslie C，Siddhesh A，Kamat CS，et al. Cost effectiveness of aripiprazole once-monthly compared with paliperidone palmitate once-monthly injectable for the treatment of schizophrenia in the United States[J]. J Med Econ，2014， 17（8）：567-576.

[9] Robert AR，Douglas LL，Kyaw JS，et al. Cost-effectiveness of long-acting injectable paliperidone palmitate versus haloperidol decanoate in maintenance treatment of Schizophrenia[J]. Psychiatr Serv，2016，67（10）：1124-1130.

[10] Natalie CE，Erik M，Dilesh D，et al. The threshold rate of oral atypical anti-psychotic adherence at which paliperidone palmitateis cost saving[J]. J Med Econ，2012，15（4）：623-634.

[11] Erik M，Chris MK，Carmela JB，et al. Cost effectiveness of paliperidone palmitate versus oral antipsychotics in patients with schizophrenia and a history of criminal justice involvement[J]. Journal of Medical Economics，2015， 18（8）：637-645.

[12] Thomas E，Maria GG，Alexandros C，et al. Pharmacoeconomic analysis of paliperidone palmitate for treating schizophrenia in Greece[J]. Ann Gen Psychiatry，2012， 11（1）：18-25.

[13] Sylvain D，Agathe D，Magali C，et al. Cost-effectiveness of paliperidone long-acting injectable versus other antipsychotics for the maintenance treatment of Schizophrenia in France[J]. Pharmaco Economics，2016，34（4）：363-391.

[14] Thomas RE，Susana M，Pushpendra G，et al. Economic analysis of paliperidone long-acting injectable for chronic schizophrenia in Portugal[J]. J Med Econ，2016，19（9）：913-921.

[15] Jan Z，Jormahlich，Wolfgang G，et al. Cost effectiveness of paliperidone palmitate for the treatment of Schizophrenia in Germany[J]. Appl Health Econ Health Policy，2013，11（5）：509-521.

[16] Thomas RE，Colin V，Roman Z，et al. Pharmacoeconomic analysis of paliperidone palmitate versus olanzapine pamoate for chronic schizophrenia in Norway[J]. Acta Ne-uropsychiatr，2013，25（2）：85-94.

[17] Einarson TR，Vicente C，Zilbershtein R， et al. Pharmacoeconomics of depot antipsychotics for treating chronic schizophrenia in Sweden[J]. Nord J Psychiatry，2014，68（6）：416-427.

[18] Thomas RE，Hanna P，Roman Z，et al. Cost-effectiveness analysis of atypical long-acting antipsychotics for treating chronic schizophrenia in Finland[J]. J Med Econ，2013，16（9）：1096-1105.

[19] Thomas RE，Hanna P，Pushpendra G，et al. Pharmacoeconomics of long-acting atypical antipsychotics for acutely relapsed chronic schizophrenia in Finland[J]. J Med Econ，2016，19（2）：121-130.

[20] Thomas RE， Roman Z， Jana S， et al. Economic and clinical comparison of atypical depot antipsychotic drugs for treatment of chronic schizophrenia in the Czech Republic[J]. J Med Econ， 2013，16（9）：1089-1095.

[21] Kirschner M， Theodoridou A， Fusar-poly P，et al. Patients and clinicians attitude towards long-acting depot antipsychotics in subjects with a first episode of psychosis[J]. Ther Adv Psychopharmacol，2013，3（2）：89-99.

[22] Carpenter WT JR，Buchanan RW. Expanding therapy with long-acting antipsychotic medication in patients with Schizophrenia[J]. JAMA Psychiatry，2015，72（8）：745-746.

[23] Parellada E，Bioque M. Barriers to the use of long-acting injectable antipsychotics in the management of Schizo-phrenia[J]. CNS Drugs，2016，30（8）：689-701.

[24] 曹燕. 決策分析模型在藥物經濟學中的應用[J]. 中國藥房，2007，18（8）：561-564.

[25] 譚重慶，彭六保，曾小慧，等. 藥物經濟學評價Markov模型實例解析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2015，35（18）：1690-1693.

（收稿日期：2018-07-19）