重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注對(duì)惡性胸腔積液免疫功能的影響

凌博凡

(江蘇省中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京 210029)

惡性胸腔積液是惡性腫瘤常見并發(fā)癥[1-3]，大部分惡性胸腔積液患者已經(jīng)錯(cuò)失最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，且無(wú)法耐受全身系統(tǒng)性化療，預(yù)后較差[4，5]。化療藥物胸腔灌注是治療惡性胸腔積液的主要措施，順鉑是胸腔灌注的常用藥物之一[6]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是最近幾年新出的治療藥物，能顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。本研究回顧性分析我院2013年1月-2018年1月收治的惡性胸腔積液患者，使用順鉑胸腔灌注化療治療方案，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇于我院2013年1月-2018年1月進(jìn)行重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治惡性胸腔積液患者100例作為觀察組，同期隨機(jī)選擇吉西他濱靜脈化療聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液患者100例作為對(duì)照組。對(duì)照組患者中男61例，女39例；年齡18-69歲，平均年齡（68.59±3.67）歲；類型：腺癌 64 例，鱗癌18例，小細(xì)胞癌18例。觀察組患者中男60例，女 40例；年齡 18-69歲，平均年齡（68.87±3.66）歲；類型：腺癌68例，鱗癌11例，小細(xì)胞癌19例。兩組患者一般資料比較無(wú)差異（P>0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸部CT或B超確診為惡性胸腔積液。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴近1個(gè)月內(nèi)未接受局部藥物灌注治療；⑵卡氏生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分>60分；⑶預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑷治療前心肝腎功能基本正常，無(wú)嚴(yán)重糖尿病、高血壓、心臟病等并發(fā)癥；⑸簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患者接受吉西他濱靜脈化療聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療：B超引導(dǎo)穿刺，引流出胸腔積液，在確保患者胸腔積液完全引出后使用60mg/m2順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H37021358）及10mg地塞米松（生產(chǎn)企業(yè)：天津天藥藥業(yè)股份有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字：H20033553，）溶于100ml 0.9%NaCI溶液中進(jìn)行胸腔灌注，灌注后30min頻繁更換體位，每周2次，連續(xù)治療2周。注射用鹽酸吉西他濱（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030104）1000mg/m2，第 1d及第8d靜脈滴注進(jìn)行治療。觀察組患者接受重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療：順鉑治療方案同對(duì)照組，注射重組人血管內(nèi)皮抑制素（生產(chǎn)企業(yè)：煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）45mg，每周2次，連續(xù)治療2周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 臨床療效：參考WHO癌性滲出液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)本次研究療效，完全緩解（CR）：治療后患者的惡性胸腔積液完全被吸收，臨床癥狀顯著改善，呼吸困難消失。部分緩解（PR）：治療后惡性胸腔積液減少50%及以上，癥狀明顯明顯改善，且至少持續(xù)4周。無(wú)變化（NC）：患者的胸腔積液減少或增加25%以上。進(jìn)展（PD）：胸腔積液較原來(lái)增加25%以上。臨床有效率=（CR+PR）/總?cè)藬?shù)×100%。腫瘤標(biāo)記物：在治療前及治療4周后檢測(cè)兩組患者血清的CA125、CEA、NSE。毒副反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)。細(xì)胞免疫功能：治療前后抽取靜脈血檢測(cè)患者細(xì)胞免疫功能，使用流式細(xì)胞儀對(duì)細(xì)胞進(jìn)行自動(dòng)分析，檢測(cè)T細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)初步以EpiData3.1軟件校正，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 18.0軟件；以“n(%)”形式錄入計(jì)數(shù)資料，并以 χ2檢驗(yàn)；（x±s）形式錄入符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，結(jié)果用t檢驗(yàn)；以P<0.05示數(shù)據(jù)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者臨床療效比較有差異（P<0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者CA125、CEA、NSE水平比較 治療前兩組患者CA125、CEA、NSE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者 CA125、CEA、NSE水平較治療前下降，其中觀察組患者的CA125、CEA、NSE水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。2.3兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生總率高于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表2 兩組患者CA125、CEA、NSE水平比較（x±s）

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

2.4 兩組患者細(xì)胞免疫功能比較 治療前兩組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平比較無(wú)差異（P>0.05）。治療后觀察患者的CD3+、CD4+、CD4/CD8+顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組（P<0.05）表4。

3 討論

順鉑是一種抗癌譜較廣的細(xì)胞毒藥物，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA及RNA的合成從而控制癌細(xì)胞分裂[7]。陳偉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，順鉑在殺滅各種腫瘤細(xì)胞的同時(shí)刺激胸膜增殖及纖維化，能實(shí)現(xiàn)控制胸腔積液滲出的目的。目前，順鉑在癌癥所致的惡性胸腔積液灌注化療中效果得到認(rèn)可。陳曉東等[9]研究認(rèn)為，胸腔積液灌注化療能夠?qū)⑺幬镏苯幼饔眯厍粌?nèi)的轉(zhuǎn)移病灶及胸腔積液中的腫瘤細(xì)胞，抑制臟層、壁層胸膜間產(chǎn)生的炎癥，致使胸膜粘連及胸腔閉塞，從而實(shí)現(xiàn)控制胸腔積液的目的。郭寶玲等[10]研究發(fā)現(xiàn)，順鉑胸腔灌注還可通過(guò)胸膜吸收進(jìn)入血液，抑制原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移，有利于延長(zhǎng)患者的生存期，改善患者生活質(zhì)量。隨著聯(lián)合用藥方案的進(jìn)步，臨床發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑治療惡性腫瘤所致的胸腔積液效果較好，且臨床副作用較少。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較（x±s）

重組人血管內(nèi)皮抑制素可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少基質(zhì)降解，限制腫瘤細(xì)胞血管生長(zhǎng)，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，減少腫瘤細(xì)胞侵襲能力。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床總有效率較高，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液，能顯著提高臨床療效，改善臨床癥狀。順鉑刺激胸膜增殖及纖維化，閉塞積液滲出通路。加之重組人血管內(nèi)皮抑制素抑制作用，共同起到了減少胸腔積液滲出、炎癥反應(yīng)等作用。觀察組患者的CA125、CEA、NSE水平低，提示本組患者腫瘤標(biāo)志水平顯著下降，病情發(fā)展得到控制，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注能有效控制腫瘤進(jìn)展，有利于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。重組人血管內(nèi)皮抑制素是膠原XVⅢVC末端的一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為20000的片段，能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及血管形成，誘導(dǎo)腫瘤休眠。從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。觀察組患者毒副反應(yīng)發(fā)生總率較對(duì)照組高，說(shuō)明重組人血管內(nèi)皮抑制素及順鉑有胃腸道毒性及血液毒性，但總體未見嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。觀察患者的 CD3+、CD4+、CD4/CD8+較高，CD8+較低，說(shuō)明經(jīng)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑灌注化療后本組患者細(xì)胞免疫功能得到正向調(diào)節(jié)，可能抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液能顯著提高臨床療效，通過(guò)化療抑制免疫逃逸，抑制腫瘤增長(zhǎng)，值得推薦使用。