甲狀腺相關性眼病的藥物治療進展

王晨秀 綜述；霍亞南，沈群 審校

(江西省人民醫院內分泌科，南昌 330008)

甲狀腺相關性眼病 （thyoid-associated ophthalmothy，TAO），是由甲狀腺疾病引起的累及眼眶組織的炎性損害，多見于Graves病（Graves disease），也可見于慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能正常者。患者表現為結膜充血水腫、復視、視力減退、眼部腫痛、眼內異物感、眼球活動受限，嚴重者角膜外露、角膜炎、失明。發病呈雙峰分布，以40歲左右為發病高峰，60歲左右為發病的次高峰，女性多見，男女比例為1：6。目前明確的危險因素包括甲狀腺功能亢進癥的放射碘治療、吸煙、治療前的高T3水平、50%TBIL抑制或TSI＞8.8IU/L、治療前的TRAb高水平和放射碘治療后的甲狀腺功能減退癥[1]。目前的發病機制不完全清楚，部分患者的臨床療效欠佳，影響患者的預后及生活質量。眼部的CT或MRI檢查有助于明確診斷[2]。TAO的治療主要包括藥物、眼眶放療、免疫抑制劑及手術等治療方法。輕度TAO常呈自限性，一般無需特殊處理。本文針對中重度TAO的藥物治療的最新進展進行綜述。

1 糖皮質激素治療

TAO已經有幾十年的歷史，目前為止糖皮質激素仍是治療中、重度活動期TAO的首選治療方法。有口服、靜脈及局部注射3種方式。一直以來，如何取得良好療效和避免不良反應是糖皮質激素治療TAO的難題。口服途徑是TAO的經典治療方法，臨床上應用廣泛。2008年EUGOGO共識推薦的口服途徑起始劑量為80-100mg/d或是1mg（Kg·d）[3]，2008 年中華醫學會內分泌分會甲亢指南推薦潑尼松80mg/d，隨后根據眼病的臨床評估逐漸減量，平均每2-4周減2.5-10mg，最小量維持數月[4]。在減量期間或停藥后復發者需要延長維持時間。眼眶局部用藥包括結膜下或球后注射，一般是曲安西龍20mg/周，總療程4周。糖皮質激素的靜脈治療方法在過去20年內受到廣泛的關注，是目前臨床應用較多的治療方案之一，目前靜脈給藥臨床方案眾多，臨床上尚未得到統一，見表1。

表1 常用的糖皮質激素靜脈治療方案

有研究證實，眶周局部注射糖皮質激素可以改善復視、減輕眼外肌的運動障礙[5]。但也有學者認為只有當口服或是靜脈給藥有禁忌時才可考慮局部給藥[6]。局部用藥的有效率為43%[7]。靜脈與口服的糖皮質激素給藥方式對TAO效果似乎存在較大的差異，靜脈有效率明顯高于口服途徑。Akarsu報道單純使用大劑量糖皮質激素靜脈療法治療有效率88.9%(16/18)，而口服途徑有效率僅為66.7%（10/15）[8]。Aktaran報道的口服途徑有效率更低，為48.1%(13/27)[9]。部分患者對糖皮質激素不敏感，可能與激素受體的分布或是受體亞型的不同有關系。

糖皮質激素治療的最大的缺點在于它的副作用，常見的有：血糖增高、消化性潰瘍、肝炎、角膜炎及行為改變[10]。局部用藥不良反應僅局限于眼部的不適或疼痛，結膜出血等較為少見。不良反應發生率糖皮質激素靜脈途徑為（56%），顯著低于口服途徑（81%）[7]。要引起重視的是有大劑量糖皮質激素靜脈使用導致肝衰竭的個案報告[11]。可能與糖皮質激素的累積劑量有關，一般建議甲潑尼松龍使用總量不超過6g。我們認為糖皮質激素治療TAO的研究多數是隊列研究或非隨機對照研究，樣本量小，異質性較大，并不能很好地解答糖皮質激素運用途徑及劑量有效性、安全性的優劣。因此，還需要大樣本的隨機對照研究為此提供循證學依據。

2 放射性核素

目前研究比較多的云克（99Tc-MDP），主要針對Graves合并TAO的患者。云克由低價位的锝和亞甲基二磷酸鹽組成。作用機制可能是通過1.清除體內自由基，防止自由基對眼眶內組織的破壞2.抑制免疫復合物的形成，降低TRAb等。歐陽偉等研究發現使用云克治療Graeves’眼病的患者，能夠有效改善突眼度及眼球活動障礙，有效率為83.3%，并且在治療過程無明顯的副作用[12]。目前有多個研究證實云克治療TAO效果尚可，甚至可能優于糖皮質激素。也有部分學者將云克與其他藥物連用，如糖皮質激素，雷公藤多苷，來氟米特等也取得了滿意的效果。99Tc在體內半衰期較長，無明顯副作用。但因價格問題及使用時間尚短，遠期療效還有待進一步研究。也有單使用慢作用抗風濕藥物取得比較好臨床效果的研究，如梁怡等發現來氟米特（72.4%）治療TAO，CAS評分下降較糖皮質激素（57.6%）及甲氨蝶呤（58.1%）效果要好[13]。目前尚缺乏有說服力的研究。

3 免疫治療

傳統的治療TAO的藥物都各自有各自的局限性。但隨著發病機制以及免疫治療的研究進展，抑制抗原和阻斷炎癥反應可能是治療的重要轉變方向，因此不少新型藥物問世，開辟了TAO治療的新途徑。腫瘤壞死因子a（tumor necrosis factor-a TNF-α）與TAO密切相關，可激活多種炎癥細胞，參與炎癥反應，TAO患者的眶周脂肪研究就發現患者眼外肌的腫脹程度與TNF-α信使RNA的表達密切相關。目前阿達木單抗、英夫利昔單抗及依那西普等融合蛋白類等有證據證實能有效降低TNF-α的活性，緩解炎癥反應[14]。己酮可可堿被證實不僅能夠減少人類白細胞DR抗原的表達，還能控制TNF-α的轉錄，從而避免前脂肪細胞分化成脂肪細胞，改善非活動期患者的突眼癥狀。利妥昔能夠與B淋巴細胞表面的CD20抗原結合，阻斷B細胞的活化與分化，進而減輕TAO患者的自身免疫反應，Salvi等研究發現利妥昔對TAO患者的炎癥反應及降低CAS方面，效果較糖皮質激素更明顯[15]。Kelvin對糖皮質激素反應欠佳的TAO患者予利妥昔治療后，發現患者的眼眶炎癥及視神經病變得到顯著的改善[16]。不良反應有尿路感染、高血壓急癥、輸液反應，有導致急性肺損傷的報告[17]。但目前還處于嘗試性治療階段，缺乏大樣本、隨機對照研究。胰島素樣生長因子受體（insulin growth factor-1 receptor，IGF-1R）介導的信號通路提高了TSH或TSHR激活抗體誘導的細胞增殖，若阻斷IGF-1R信號通路時，可以減弱其在眼眶成纖維細胞的下游信號通路，從而減輕眼眶組織免疫反應及炎癥反應。基于此原理，北美進行的對88例TAO患者采用人單克隆抗體IGF-1R靜脈沖擊治療發現可明顯減輕眼球突出度、減少臨床活動評分，顯示出極好的臨床效果，有可能是TAO治療的重大突破[18]。也有通過生長抑素類物質奧曲肽和蘭瑞肽抑制成纖維細胞分泌IGF-1，從而達到減輕軟組織病變的目的[19]。還有學者發現轉錄因子PPARγ在分化脂肪細胞中發揮著重要作用，若是在TAO患者的球后成纖維細胞中加入PPARγ激動劑，脂肪細胞的數量將增加，體積也將增大，且信使RNA的表達也增加，證明PPARγ對TAO患者眼眶成纖維細胞增生及脂肪分化有促進作用。因此PPARγ的拮抗劑如雙酚丙烷二環氧丙醚可能有抑制眶內脂肪分化的作用。與正常人相比，TAO患者環加氧酶2（COX-2）的信使RNA表達量明顯增加，并和疾病活動程度高呈正相關，且COX-2的抑制劑在一些臨床試驗中也被證實了有效的治療效果。

國外有塞來西布、雙氯芬酸等治療TAO有效的研究報道，但樣本量小，且非常的局限，有效劑量、毒副作用尚不清楚，不能做為TAO的常規臨床治療方法。基因治療眼病目前還處于實驗研究的起步階段，還面臨許多亟待解決的問題，比如目的基因的尋找、動物模型的建立等等[20]。未來隨著分子醫學和基因工程技術的發展，TAO的基因治療走向臨床應用有著非常廣闊的前景。TAO是一個涉及多學科的疑難眼病，如果得不到合理及時的治療，不僅影響容貌，重者可致盲。目前治療方法雖多，但療效和安全性不理想，而新方法在總體治療效果、副作用等方面的優劣缺乏前瞻性、多中心、大樣本隨機對照試驗等循證醫學證據的支持，這些都給臨床工作者和患者在治療方法的選擇上帶來不確定性。