SGLT-2I治療2型糖尿病效果的Meta分析

江芳芳，寧紅紅，鄒藝，張海橋，秦淑蘭

(南昌大學第三附屬醫院內分泌科，南昌 330008)

2型糖尿病是一種以血糖升高為特征的代謝性疾病。2015年國際糖尿病聯盟數據顯示，全球糖尿病患病率達9%[1]。我國糖尿病病人數已居世界首位，糖尿病患者生活質量普遍低于普通人，糖尿病對人類健康危害性極大，致殘、致死率均高[2-4]。目前，2型糖尿病主要采取的降糖藥物治療包括磺脲類、非磺脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素、DPP-Ⅳ抑制劑以及GLP-1等[5]。近年來學者發現，腎糖閾升高可導致腎臟葡萄糖重吸收增加，引起血糖升高[6]。SGLT-2I作為一種新型降糖藥已應用于臨床，其通過抑制鈉-葡糖糖協同轉運蛋白降低腎糖域閾進而達到降糖的目的[7，8]。目前國內缺乏針對SGLT-2I治療2型糖尿病療效的綜合分析資料。因此，我們應用Meta分析（Meta-analysis）對 SGLT-2I治療 2型糖尿病的相關文獻進行綜合分析，目的是為臨床應用SGLT-2I提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 入選標準：⑴隨機、雙盲對照研究；⑵研究對象均為明確診斷的血糖控制不佳的2型糖尿病患者，且試驗前未使用過降糖藥，或者使用其他降糖藥總周期不超過1個月，并且連續使用不超過3d；⑶隨機對照臨床試驗包括SGLT-2I組及安慰劑組。排除標準：⑴入選研究為非隨機雙盲對照研究；⑵研究對象在納入研究前后接受過其他降糖藥的治療，且這種治療方式應用時間長，可能影響本次研究的結果；⑶研究語種非英文。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 通過對 Pubmed，EMBASE，Cochrane，and Science Citation Index Expanded 等數據庫的文獻進行檢索，所有文獻發表的時間不限。英文檢索詞為SGLT2 inhibitor OR Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor OR dapagliflozin OR canagliflozin OR empagliflozin OR ipragliflozin OR luseogliflozin OR tofogliflozin AND randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR randomly trial。

1.2.2 數據的提取 由2名研究者獨立檢索并閱讀相關文獻，提取出入選文獻，當意見不同時再一起進行討論。提取的資料包括文獻究名稱、發表年份、患者年齡、性別、例數、用藥類型、用藥劑量、用藥前后空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、體重、血壓的變化等。應用Jadad評分對文獻進行質量評價。詳見文獻篩選流程圖（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

1.3 統計學分析 應用Meta分析專用軟件RevMan 5.3進行統計分析。按照Meta分析的要求整理、核對數據，建立數據庫，對用藥前后糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖、血壓以及體重的變化進行Meta分析。如果試驗結果無異質性 （P＞0.05），選擇固定效應模型，反之，采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻的特點 依據文獻納入及排除標準，最終本研究總共納入7篇文獻。7篇文獻的基本資料及相關數據詳見表1-3。

2.2 SGLT-2I對血糖的影響 6篇文獻報道了SGLT-2I對糖化血紅蛋白的影響，其中SGLT-2I組 397 例，對照組 406 例，因異質性顯著（df＝5；P＜0.00001），故選用隨機效應模型。由圖2可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者糖化血紅蛋白（WMD＝-0.62，95%置信區間為-0.8～-0.44；P＜0.00001）。 4 篇文獻報道了空腹血糖的變化，其中SGLT-2I組320例，對照組328例，因異質性顯著（df＝3；P＜0.00001），故選用隨機效應模型。由圖3可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者空腹血糖（WMD＝-1.51，95%置信區間為-2.02～-1.01；P＜0.00001）。 3 篇文獻描述了餐后血糖的變化，其中SGLT-2I組223例，對照組 215 例，因異質性低（df＝2；P=0.30），選用固定效應模型，由圖4可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者餐后血糖 （WMD＝-2.95，95%置信區間為-3.42～-2.48；P＜0.00001）。

表1 入選研究的基本資料

表2 納入研究的數據總結表a

表3 納入研究的數據總結表b

2.3 SGLT-2I對血壓的影響 5篇文獻共同描述了收縮壓及舒張壓的改變，其中SGLT-2I組578例，對照組 578 例。 因異質性顯著（df＝4；P＜0.00001），故選用隨機效應模型。由圖5和6可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者收縮壓（WMD＝-0.62，95%置信區間為-0.8～-0.44；P＜0.00001)及舒張壓（WMD＝-1.93，95%置信區間為-2.26～-1.59；P＜0.00001）。

圖2 描述糖化血紅蛋白改變的森林圖

圖3 描述空腹血糖改變的森林圖

圖4 描述餐后血糖改變的森林圖

圖5 描述收縮壓改變的森林圖

圖6 描述舒張壓改變的森林圖

圖7 描述體重改變的森林圖

2.4 SGLT-2I對體重的影響 5篇文獻描述了體重的變化，其中SGLT-2I組366例，對照組378例，因異質性顯著（df＝4；P=0.01），故選用隨機效應模型。由圖7可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者體重（WMD＝-1.54，95%置信區間為-2.00～-1.09；P＜0.00001）。

2.5 異質性分析 Meta分析的異質性一部分來源于原始文獻質量的異質性。本文所納入的研究均為隨機雙盲研究，由表2可看出，仍然存在兩篇低質量研究。本研究納入的原始文獻試驗組所用SGLT-2I的種類各有不同，研究對象來自不同的國家。加上所納入的研究中，空腹血糖及餐后血糖文獻中所用單位不同 （Yutaka M 2014、Linong N 2014、Ferrannini J 2010 使用 mg/ml，而 C.J.Bailey 2012使用mmol/l，雖然我們進行了單位轉換），所使用測量試劑有所差異。另一個來源是納入分析的各研究結果的一致性或趨向性。本研究納入的原始文獻數量少，限制了我們使用漏斗圖分析發表偏倚。因此我們認為本文異質性可能來自發表偏倚及文獻質量、研究的干預措施及研究對象、結局測量上的差異。

2.6 敏感性分析 比較兩種或多種不同設計對相同問題進行的mata分析是否會得出不同結論，稱為敏感性分析。本研究納入3篇文獻（Tikkanen M 2015、Sykes AP 2015、Yutaka M 2014），分別使用的藥物為艾格列凈、瑞格列凈、魯格列凈。我們將這3篇文獻從中剔除，剩余使用藥物為達格列凈，結果如表4所示，血糖、血壓及體重的變化與剔除前相同，與對照組相比，治療組顯著性降低2型糖尿病患者血糖、血壓及體重。敏感性分析的另一種方法是用不同的統計模型對各研究進行Meta分析，我們采用不同的效應模型進行計算，結果仍表明，與對照組相比，治療組能顯著改善患者血糖、體重及血壓。說明本研究具有一定的可靠性。

表4 敏感性分析：剔除3篇不使用達格列凈為實驗組的文獻所得Meta分析結果

3 討論

SGLT-2是一種低親和力、高容量的葡萄糖轉運體，主要負責腎臟葡萄糖再吸收[9]。SGLT-2I是一種新型的口服降糖藥，其通過抑制SGLT-2降低腎糖閾，促進尿糖的排出，從而降低血糖[10]。由于SGLT-2I作用的靶器官是腎臟，其降糖作用不依賴胰島細胞，可能作為治療2型糖尿病的一種替代或補充方法。歐美及日本等國家已進行大量臨床研究[11]，包括單獨用藥及聯合其他降糖藥，結果均顯示，SGLT-2I在降糖方面具有很好的療效。另外，它在降低血糖及糖化血紅蛋白的同時還能減輕體重、降低血壓[12，13]。

本文采用Meta分析方法，對SGLT-2I治療2型糖尿病的效果進行了較為全面的分析。本研究發現，SGLT-2I組與安慰劑組相比顯著性降低2型糖尿病患者的血糖及糖化血紅蛋白。這與Iemitsu K等[14]和Yale JF等[15]的研究結果一致。首先，SGLT-2I通過作用于腎臟排出過多的糖來達到降低血糖的作用，且不促使胰島細胞分泌胰島素[16]，因此患者發生低血糖的風險小。其次，SGLT-2I的降糖作用可能還與SGLT-2I降低體重相關[17]，患者體重指數越高，降糖效果越顯著[18]。部分學者認為，由于SGLT-2I不受胰島素抵抗及胰島Beta細胞功能的影響，在腎功能良好的情況下，SGLT-2I可用于短病程及長病程的2型糖尿病患者[19]。

本研究發現，SGLT-2I組與安慰劑組相比可以顯著性降低2型糖尿病患者體重。我們的結果與Plosker GL等[20]和Jan Bolinder等[21]研究結果一致。其機制可能有以下幾點：⑴SGLT-2I通過增加尿糖排除，從而增加熱量的凈損失[22]；⑵SGLT-2I引起的能量丟失可導致身體脂肪的減少；⑶早期體重的下降與尿糖增加引起的滲透性利尿有關。

我們的研究還提示，SGLT-2I降低體重的同時還能降低血壓[23]。然而目前對SGLT-2I降低血壓的機制尚不明確。有研究表明，SGLT-2I降低血壓可能是體重減低、尿鈉增加和滲透性利尿的累積效應[24]。另有研究顯示其可能與尿糖增加引起能量的損失有關[25]。

當然，本研究還存在一些缺陷：⑴為了直接觀察SGLT-2I對2型糖尿病的療效，我們排除了其他藥物的影響，正因如此，本研究納入的原始文獻數量少，研究結果仍需進一步證實。⑵由于Meta分析固有的局限易產生發表偏倚。本研究納入的原始文獻數量少，限制了我們使用漏斗圖分析發表偏倚。⑶本研究所納入文獻異質性高，由于納入研究的干預措施及研究對象的差異，對研究結果產生一定的影響。

綜上所述，SGLT-2I可以顯著性降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白、空腹血糖以及餐后血糖，同時可以顯著性降低2型糖尿病患者血壓及體重。