麥參肝安膠囊的急性毒性及蓄積性毒性研究

史向華，王 美，李百強，薛潤苗，柴秋彥，崔吉利，張俊榮

（1.山西省醫藥與生命科學研究院，山西太原030006； 2山西中醫藥大學，山西晉中030619）

麥參肝安膠囊是苦參、麥芽、茵陳、綠礬、硝石等多味中藥組成的新復方制劑，由古方硝石散加經驗方組成，臨床應用于急慢性肝炎、濕熱黃疸，有特效。本實驗對小鼠灌胃給藥，對麥參肝安膠囊的急性毒性和蓄積性毒性進行了研究，以評價其安全性，為臨床給藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物 KM小鼠，清潔級，雌雄各半，體質量18～21 g，由中國醫學科學院實驗動物研究所繁育場提供，實驗動物合格證號：醫動字01-3001。動物飼養12 h晝夜節律光照，溫度22℃～26℃，濕度40%～70%。

1.1.2 藥品與試劑 麥參肝安膠囊由中國人民武裝警察部隊藥品儀器檢定所提供（樣品為棕褐色粉末狀物，批號：990102；置冰箱中備用），0.6 g/粒，臨床用量2～3粒，2次/d，臨床每日最大劑量為60 mg/kg。

1.2 實驗方法

1.2.1 急性毒性實驗 采用標準：參考國家食品藥品監督管理局頒布的《中藥急性毒性研究技術指導原則》進行。根據預實驗結果，取小鼠按體重隨機分為6組，每組10只，雌雄各半，禁食不禁水過夜（16 h）后給藥，1次灌胃體積為0.2 mL/10 g，劑量分別為 6.25 g/kg、5.00 g/kg、4.00 g/kg、3.20 g/kg、2.56 g/kg。然后連續觀察14 d，記錄反應情況及死亡率［1-4］。用 DAS 1.0統計軟件程序中的“Bliss法”計算LD50及95%可信限。

1.2.2 蓄積性毒性及耐受性實驗［6-9］體重18～21 g小鼠，隨機分為2組，每組20只，雌雄各半。實驗組用劑量定期遞增染毒法，每天給藥，4 d為1期，每期遞增1次，開始給0.1 LD50，以后按等比級數1.8倍逐期遞增，按蓄積性指數K=LD50（n）/LD50計算蓄積性指數K值，對照組灌等體積去離子水。染毒期每隔4 d稱體質量1次，記錄每天每組動物攝食量，連續染毒20 d。于第21天對照組和給藥組都給1次LD50量，觀察1 w，記錄給藥組死亡率及對照組動物死亡及比值，測定其耐受性［5-8］。

2 結 果

2.1 急性毒性實驗

小鼠在1次灌胃給予麥參肝安膠囊后約20 min出現活動減少、踡伏、豎毛等癥狀，繼而出現跳躍，側臥、昏睡、呼吸停止而死亡。用藥后40 min出現死亡，多數動物死亡時間在12 h內，24 h后存活動物則不再死亡。幸存者3～4 d恢復正常。

死亡小鼠解剖，除胃腸道有大量殘留藥物及少量氣體外，心臟、肝臟、脾、肺、腎及胃腸等臟器無明顯肉眼可見的組織學改變。麥參肝安膠囊急性毒性實驗結果見表1。

表1 麥參肝安膠囊急性毒性實驗結果

2.2 蓄積性毒性實驗

實驗20 d時，麥參肝安膠囊經灌胃給藥對小鼠的總劑量為37.3 g/kg，計算蓄積性指數，蓄積性指數K＞5，按蓄積評價標準，該藥屬弱蓄積性或無蓄積性。蓄積性毒性實驗中所用給藥劑量及時間見表2，實驗結果見表3。

表2 麥參肝安膠囊蓄積性毒性實驗給藥劑量及時間表

表3 麥參肝安膠囊蓄積性毒性實驗結果

2.3 耐受性實驗

對照組死亡率為60%（12/20），用藥組死亡率為0，表明小鼠較長時間小劑量口服后，會產生明顯的耐受性。

3 討論

麥參肝安膠囊中苦參、麥芽、茵陳等具有清熱利濕、利膽退黃、舒肝行氣功效，故臨床上用于治療急慢性肝炎、濕熱黃疸、肝硬化腹水等具有明顯療效［10］。但方中所含綠礬、硝石雖無毒，卻對胃腸道有明顯刺激性，可引起嘔吐、腹瀉、腹痛等癥狀。而且，中藥及方劑中的多組分具有配伍協同作用的特點，其整體藥效常常不是各個單組分作用的簡單相加。

急性毒性實驗表明，麥參肝安膠囊的LD50為4 160.50 mg/kg，相當于臨床每日最大劑量的69倍，未發現明顯毒作用靶器官。蓄積毒性實驗結果顯示，麥參肝安膠囊經灌胃給藥對小鼠的蓄積性指數K＞5，說明麥參肝安膠囊屬弱蓄積性或無蓄積性，且長時間小劑量口服后，會產生明顯的耐受性。這些實驗結果為麥參肝安膠囊的臨床應用提供了一定的參考價值。