乙肝肝硬化患者應(yīng)用阿德福韋酯治療的效果及對(duì)患者肝硬化指標(biāo)的影響

孫濤 于淼鑫

【摘要】 目的：探討阿德福韋酯在乙肝肝硬化患者中的臨床效果及對(duì)患者肝硬化指標(biāo)（肝臟纖維化指標(biāo)）的影響。方法：選取2016年10月-2017年3月本院收治的乙肝肝硬化患者120例。根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組采用拉米夫定治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療，兩組均治療3個(gè)月。比較兩組治療前后的肝功能指標(biāo)（ALT、AST、ALB）、炎癥因子水平（TGF-β1、IL-8）、肝臟纖維化指標(biāo)（HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ），以及治療后的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

結(jié)果：治療后3個(gè)月，觀察組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后3個(gè)月，觀察組HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ水平均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后1、2、3個(gè)月，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：在拉米夫定基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療肝硬化有助于改善患者肝功能水平及肝硬化指標(biāo)，降低炎癥因子水平，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 拉米夫定； 阿德福韋酯； 肝硬化； 肝功能； HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率； 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.28.012

肝硬化是臨床上常見(jiàn)的疾病，由一種或多種病因長(zhǎng)期、反復(fù)作用引起的彌漫性肝損害，而我國(guó)多數(shù)為肝炎后的肝硬化，少部分患者為酒精性肝硬化、血吸蟲(chóng)性肝硬化[1]。患者發(fā)病早期由于肝臟代償功能相對(duì)較強(qiáng)臨床癥狀缺乏特異性，但是隨著病情的不斷發(fā)展，將會(huì)表現(xiàn)為肝功能損害、門(mén)脈高壓，部分患者可伴有消化道出血、肝性腦病、腹水及癌變等，影響患者健康及生活[2]。數(shù)據(jù)報(bào)道顯示，乙肝肝硬化患者轉(zhuǎn)為失代償期后5年生存率僅為14%～35%，且病毒復(fù)制及免疫系統(tǒng)紊亂是引起該疾病的根本原因[3-4]。拉米夫定是肝硬化患者中常用的治療藥物，雖然能延緩病情發(fā)展，改善患者癥狀，但是長(zhǎng)期用藥耐藥性較高，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果[5]。研究表明，將阿德福韋酯用于肝硬化患者中有助于改善患者肝功能、肝硬化指標(biāo)（肝臟纖維化指標(biāo)），降低炎癥因子水平[6]，但是該方案有待驗(yàn)證。因此，本研究以2016年10月-2017年3月入院治療的乙肝肝硬化患者120例，探討阿德福韋酯在乙肝肝硬化患者中的臨床效果及對(duì)患者肝硬化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月-2017年3月本院收治的乙肝肝硬化患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南》中肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；腹部超聲下提示肝脾重大、腹腔積液，部分患者可伴有下肢浮腫、腹脹；符合拉米夫定、阿德福韋酯治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并酒精性肝病、藥物性肝病及自身免疫性肝病者；預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月者；合并惡性腫瘤或伴有重要臟器功能衰竭者。根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組，各60例。本研究均在醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督、批準(zhǔn)下完成。

1.2 方法 兩組均給予保肝、對(duì)癥支持等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組：采用拉米夫定治療。拉米夫定（安徽貝克生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103618），口服100 mg/次，1次/d，連續(xù)服用3個(gè)月（1個(gè)療程）；觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療。阿德福韋酯（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070198）口服10 mg/次，1次/d，連續(xù)服用3個(gè)月（1個(gè)療程），治療完畢后對(duì)患者效果進(jìn)行評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) （1）肝功能、肝臟纖維化及炎癥因子水平。兩組入院后次日早晨空腹取靜脈血5 mL，15 min離心，速度為4 500 rpm，完成血清分離后利用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組治療前、治療后3個(gè)月的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等肝功能指標(biāo)以及透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和Ⅲ型前膠原（PCⅢ）等肝臟纖維化指標(biāo)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組治療前、治療后3個(gè)月轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及白細(xì)胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平，有關(guān)操作嚴(yán)格遵循儀器操作說(shuō)明書(shū)完成[9-10]。（2）HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。記錄并統(tǒng)計(jì)兩組治療后1、2、3個(gè)月的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男34例，女26例；年齡32～68歲，平均（53.25±6.71）歲；病程1～12年，平均（6.74±1.09）年；HBV-DNA 2.60×104～8.70×108 copies/mL，平均（7.46±0.43）×106 copies/mL；肝功能分級(jí)：B級(jí)33例，C級(jí)27例。觀察組男35例，女25例；年齡33～69歲，平均（54.07±6.74）歲；病程1～11年 ，平均（6.75±1.12）年；HBV-DNA 2.40×104～8.80×108 copies/mL，平均（7.53±0.40）×106 copies/mL；肝功能分級(jí)：B級(jí)34例，C級(jí)26例。兩組性別、年齡、病程、HBV-DNA及肝功能分級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組肝功能及炎癥因子水平比較 治療前，兩組肝功能及炎癥因子水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3個(gè)月，兩組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于治療前，ALB水平高于治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后3個(gè)月，觀察組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組肝臟纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組肝臟纖維化指標(biāo)比較差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3個(gè)月兩組HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療后1、2、3個(gè)月，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

慢性乙型肝炎是臨床上常見(jiàn)的疾病，且隨著患者病情的不斷發(fā)展，將會(huì)引起門(mén)靜脈高壓、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重者將威脅患者生命[11]。肝硬化從病理角度來(lái)說(shuō)是由于機(jī)體肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死，導(dǎo)致肝臟部位纖維組織增生，從而形成假小葉，導(dǎo)致機(jī)體肝臟內(nèi)發(fā)生微循環(huán)障礙[12]。而肝硬化發(fā)生、發(fā)展肝臟纖維化貫穿始終，該過(guò)程是一個(gè)可逆的病變過(guò)程，加強(qiáng)該時(shí)期治療盡可能減少肝細(xì)胞損傷對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的意義[13]。拉米夫定是肝硬化患者中常用的治療藥物，通過(guò)抑制HBV復(fù)制改善肝臟的炎癥，從而減輕病毒對(duì)于肝臟的持續(xù)性損傷，延緩病情的發(fā)展。但是，長(zhǎng)期服用拉米夫定耐藥性較高，導(dǎo)致患者治療預(yù)后較差[14-15]。

近年來(lái)，阿德福韋酯在乙肝肝硬化患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，觀察組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此看出：拉米夫定用于乙肝肝硬化患者中能改善患者肝功能水平，利于患者恢復(fù)。

阿德福韋酯是我國(guó)上市較早的藥物，屬于是一種無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，用藥后藥物能水解為二磷酸阿德福韋，藥物能有效地抑制HBV-DNA聚合酶活性。同時(shí)，阿德福韋酯臨床使用時(shí)具有良好的耐受性，變異率相對(duì)較低，能持續(xù)抑制HBV-DNA多聚酶的增殖，從而能整合病毒DNA，抑制DNA鏈的延長(zhǎng)，降低病毒DNA的組裝率，從而能實(shí)現(xiàn)肝纖維化的拮抗作用[16-17]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明：將阿德福韋酯用于乙肝肝硬化患者中能抑制多數(shù)拉米夫定耐藥病毒，有助于延緩肝臟纖維化[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，兩組HA、LN、IV-C和PCⅢ水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示阿德福韋酯能改善乙肝肝硬化程度，減輕肝臟纖維化，促進(jìn)患者恢復(fù)。肝臟屬于人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是免疫應(yīng)答的重要場(chǎng)所與調(diào)節(jié)器官，含有多種免疫細(xì)胞。TGF-β1屬于是一種相對(duì)重要的免疫調(diào)節(jié)因子，能抑制肝臟細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增生，從而誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的形成；而IL-8具備多種生物活性，有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，參與多項(xiàng)炎癥反應(yīng)和組織細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育，過(guò)度增生的IL-8將會(huì)引起組織的進(jìn)一步損傷[19]。臨床上，將阿德福韋酯用于乙肝肝硬化患者中能降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，并且長(zhǎng)期用藥能提高機(jī)體的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，提高臨床效果，促進(jìn)患者早期恢復(fù)[20]。本研究治療后1、2、3個(gè)月，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因乙肝肝硬化病情變化較快，藥物治療過(guò)程中應(yīng)定期加強(qiáng)患者生化、超聲檢查，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，使得患者的治療更具科學(xué)性。

綜上所述，在拉米夫定基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療肝硬化有助于改善患者肝功能水平及肝硬化指標(biāo)，降低炎癥因子水平，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-04-03） （本文編輯：董悅）