免疫耐受在器官移植中的實(shí)驗(yàn)研究

楊旭光

摘要：我國(guó)每年開展的器官移植手術(shù)已超過1萬例次，但器官移植后應(yīng)用的免疫抑制劑作用范圍太廣泛，降低了機(jī)體的整體免疫功能，導(dǎo)致易發(fā)生感染、腫瘤和移植物失功。免疫耐受只對(duì)某一或某些抗原表現(xiàn)出耐受性，對(duì)其他抗原仍然具有良好的免疫性。

關(guān)鍵詞：免疫耐受;器官移植;實(shí)驗(yàn)

一、免疫耐受現(xiàn)象

免疫耐受是指機(jī)體對(duì)抗原刺激表現(xiàn)為“免疫不應(yīng)答”的現(xiàn)象，即抗原不能激活T細(xì)胞和B細(xì)胞完成特異的正常免疫應(yīng)答的過程，不能產(chǎn)生正免疫應(yīng)答的相應(yīng)特異免疫效應(yīng)細(xì)胞，不能執(zhí)行正常免疫應(yīng)答效應(yīng)。

免疫耐受現(xiàn)象的例子很多。比如1945年，英國(guó)學(xué)者歐文發(fā)現(xiàn)一對(duì)異卵雙胎的小牛胎盤血管相互融合，血液相互交流，在血液循環(huán)中都同時(shí)存在兩種異型紅細(xì)胞，他稱這種個(gè)體為血型嵌合體。胎盤分離的雙生小牛卻互相發(fā)生排斥反應(yīng)。

再比如，1953年，英國(guó)醫(yī)學(xué)家彼得·梅達(dá)瓦等將CBA系黑鼠的淋巴細(xì)胞接種至胚胎期的A系白鼠或接種新生的A系白鼠，A系白鼠成熟后產(chǎn)生免疫耐受，能接受CBA系黑鼠的植皮，長(zhǎng)期存活不被排斥。

還有1962年，Dresser發(fā)現(xiàn)，除新生期和胚胎期的動(dòng)物可以人工誘導(dǎo)免疫耐受發(fā)生外，成年動(dòng)物用去凝集的可溶性蛋白也可誘導(dǎo)出耐受。1967年，有人將樹蛙的幼體去除腦下垂體，幼蛙成熟后，體內(nèi)就不存在腦下垂體的特異性抗原，使取下的腦下垂體保持存活，移植到免疫系統(tǒng)未成熟的另一只幼蛙的皮膚下，待兩只幼蛙成熟，將被移植進(jìn)去的腦下垂體植回原來的幼蛙體內(nèi)，結(jié)果它作為外來物而遭到排斥。如果第一只幼蛙只是去除半個(gè)腦下垂體，當(dāng)這半個(gè)腦下垂體移到另一只幼蛙再植回時(shí)，卻不受排斥。

再有，妊娠被免疫學(xué)認(rèn)為是成功的自然同種異體移植，從受精卵到胎兒對(duì)母體來說都是“異物”，由于胎盤屏障的存在，母體免疫功能并未因妊娠而減弱，胎兒也未受免疫系統(tǒng)攻擊，總體表現(xiàn)免疫耐受，其中機(jī)制尚不清楚。

二、免疫耐受狀態(tài)的理論與假說

免疫耐受有中樞耐受和外周耐受之分。造成中樞耐受與外周耐受的免疫細(xì)胞狀態(tài)不同，中樞耐受的形成作用于未成熟時(shí)的免疫細(xì)胞，外周耐受的形成作用于成熟免疫細(xì)胞。免疫耐受機(jī)制包括克隆清除、克隆禁忌、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、克隆失能、免疫隔離等。克隆清除是指胚胎期的免疫細(xì)胞高度分化形成淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體庫中的淋巴細(xì)胞受體接觸抗原即被破壞清除，通過陰性選擇發(fā)生凋亡。克隆禁忌是指免疫系統(tǒng)在發(fā)育早期或胚胎階段受到抗原刺激不能發(fā)生克隆性增生相反被禁止克隆。王煒[1]研究觀察CD4^+CD25^+T細(xì)胞在正常妊娠的免疫耐受及分娩發(fā)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。另外活化的T、B細(xì)胞有一定負(fù)反饋?zhàn)饔肹2]，其分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）能抑制淋巴細(xì)胞增殖，IL-10能抑制巨噬細(xì)胞活化及共刺激分子表達(dá)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是在T、B的活化過程中，Lyn可使FcrII-B及CD22胞漿內(nèi)ITIM中的酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步募集酪氨酸磷酸酶SHP-1及SHP，而傳導(dǎo)負(fù)調(diào)控信號(hào)，使活化信號(hào)不能到達(dá)轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致免疫細(xì)胞不活化，而致免疫耐受。CD5高表達(dá)使B細(xì)胞克隆失能，T細(xì)胞克隆失能與細(xì)胞內(nèi)過量酪氨酸磷酸酶、caspase、信號(hào)降解分子、促基因沉默分子有關(guān)。免疫隔離是特殊部位腦、眼前房、胎盤因正常情況下免疫細(xì)胞不能到達(dá)，或有抑制性細(xì)胞因子如TGF-β、IL-4及IL-10的產(chǎn)生，致免疫細(xì)胞不能活化。

三、誘導(dǎo)免疫耐受的實(shí)驗(yàn)方法

誘導(dǎo)免疫耐受的相關(guān)因素包括機(jī)體的免疫功能狀態(tài)、免疫系統(tǒng)發(fā)育程度、遺傳基因、動(dòng)物種系、抗原結(jié)構(gòu)、抗原劑量、抗原刺激途徑、抗原存在時(shí)間等。在移植排斥反應(yīng)中，T細(xì)胞是核心因素。一些先天或?qū)嶒?yàn)因素造成的T淋巴細(xì)胞缺失的宿主如裸鼠、SCID小鼠或胸腺切除者，移植后一般不發(fā)生排斥反應(yīng)，在人體器官移植術(shù)后使用兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白減少體內(nèi)循環(huán)T淋巴細(xì)胞，則不會(huì)發(fā)生急性排斥反應(yīng)。這種應(yīng)用目前在臨床應(yīng)用是輔助性的，主要的還是免疫抑制劑。實(shí)驗(yàn)研究的主要內(nèi)容是移植免疫耐受動(dòng)物模型的建立以及探討各種因素對(duì)移植免疫耐受的影響。

四、討論與展望

形成免疫耐受的嵌合體對(duì)受者、供者雙方都不發(fā)生排斥反應(yīng)，是自然的生存狀態(tài)，對(duì)比免疫抑制劑作用下的無排斥有其無可比擬的優(yōu)勢(shì)，是解決器官移植中排斥反應(yīng)的理想方法。目前對(duì)免疫耐受現(xiàn)象的機(jī)制和其中涉及的細(xì)胞因子了解越來越多，近年來的研究多在建立免疫耐受的模型，控制的因素[3]主要是適量免疫抑制劑，亞致死量X光照射輔助，幼稚樹突狀細(xì)胞，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)取得了比較明顯的效果，但是臨床還未見應(yīng)用。科學(xué)在迅速發(fā)展，新技術(shù)也在不斷出現(xiàn)，近年來發(fā)展的RNA干擾技術(shù)是誘導(dǎo)致免疫耐受的又一新方法，希望能早日找到理想的實(shí)用免疫耐受方法，為器官移植開辟完美融合之路。※

參考文獻(xiàn)：

[1] 王煒.白細(xì)胞介素35在器官移植免疫中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018 （3）：713-716.

[2] 呂少誠(chéng)，白純，李先亮. B10細(xì)胞在器官移植術(shù)后免疫耐受中的研究現(xiàn)狀和前景[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016 （11）：1183-1185.

[3] 石炳毅，袁清. 器官移植免疫耐受研究進(jìn)展[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016 （4）：529-531.