我國女性不孕相關危險因素的Meta分析

吳妮，王曉麗，王培紅

（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院婦產科醫學生殖中心，湖北武漢，430022）

不孕癥是指育齡期女性經過12個月的無保護性交后無法懷孕[1]。調查研究顯示，當今我國不孕不育人群比例約占 12.5%[2]，還不包括未結婚的夫婦，因此實際人數可能被低估。遺傳、環境、社會和心理等多個方面因素都可能導致女性不孕。目前有許多研究從不同角度報道了各種危險因素對女性不孕的影響，這方便了臨床醫護人員對有備孕期望女性提出臨床指導與建議[3]。然而，某些研究的結論卻是相矛盾的，比如劉芬等[4]和莊微雅等[5]的研究表明吸煙并非女性不孕的危險因素，而高商[6]和朱彤宇[7]研究結果卻與之相反。 本研究旨在通過Meta分析，從患者一般情況、既往史、行為生活習慣和心理狀態四個方面進行全面的評估，發現影響女性不孕的各項危險因素，為未來醫護人員的臨床指導與建議提供更加全面綜合的分析結果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究對萬方、中國知網、重慶維普和Pubmed數據庫進行了系統的文獻檢索，中文檢索詞為：女性、不孕、影響因素/危險因素、病例對照研究/隨機對照研究； 英文檢索詞為：female、infertility、influencing factors/risk factors、case-control study/randomized controlled study。檢索時間為2008年6月至2018年6月。對獲得的文獻進行全文閱讀和參考文獻追溯，以避免文獻遺漏。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①病例對照研究，且樣本量不小于100例；②研究對象為我國女性；③探討女性不孕癥的影響因素或危險因素；④紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分[8]＞5 分。

1.2.2 排除標準 ①需進一步進行Meta分析的原始數據無法獲取；②數據來源重復的研究；③不適當的文章類型，如評論或病例報告；④相關名詞定義不當或錯誤。

1.3 文獻篩選及質量評價

按照預先設定的納入和排除標準進行文獻篩選。本次文獻質量評價由2名經過系統培訓的研究人員根據NOS評分標準[8]，分別定量評估納入研究的質量。評分不一致時通過相互討論得到解決。本量表滿分為9分，評分＞5分時被認為是高質量文獻，并納入本研究。

1.4 資料提取

根據PRISMA列表和Cochrane協議，數據提取以標準方式設計和實施。2名研究人員獨立提取合格研究的每項數據。任何分歧通過相互討論得到解決。記錄主要內容包括研究一般信息（作者名稱、發表年份、地區、研究起止時間、樣本量）和結局指標。

1.5 統計學分析

采用 Review 5.3軟件匯總結果并進行數據分析。 χ2檢驗結果用來定義異質性，P＜0.05 被認為各項研究間存在異質性，采用隨機效應模型計算合并OR值和95%可信區間（confidence interval，CI），否則采用固定效應模型進行分析。此外，通過變換效應模型、隨機排除法和移除低質量評價文獻3種方法進行敏感性分析，并檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

本研究共檢索到文獻 7713 篇，最終 7 篇[5-7，9-12]共7項隨機對照研究符合標準并被納入分析，均為中文文獻。其中，最早的研究為許良智團隊[12]在2001 年進行，其余 6 項 研究[5-7，9-11]均在2010年以后進行。總樣本量為3361例，包括試驗組1650例，對照組1711例，每個研究的樣本量范圍為120～798例，平均年齡27～34歲。文獻的基本信息及質量評價見表1。 NOS 評分結果：7 分 3 篇[5，9，11]，8 分3 篇[6，7，10]，6 分 1 篇[12]，主要由于樣本來源和參與時間等具體信息不明確。納入文獻NOS評分均＞5分，文獻總體質量較高。

表1 納入文獻的基本信息及質量評價

2.2 女性不孕的相關危險因素

對以上文獻進行Meta分析，結果見表2。從表2可見，納入分析的女性不孕相關影響因素共18項，具體分為以下四類。

表2 女性不孕影響因素的Meta分析結果

2.2.1 患者一般情況對不孕的影響 一般資料中納入分析的指標包括個人學歷、肥胖和月經是否規律，5 篇文獻[6-7，9-11]探討此類內容，進行異質性檢驗，P＜0.001，均存在不明來源的異質性，采用隨機效應模型。合并的Meta分析結果表明，低學歷女性較擁有大學及以上學歷女性更易不孕，是女性不孕的危險因素，而大學及以上學歷是我國女性不 孕 的 保 護 因 素 （OR=0.750，95%CI=0.640～0.880）；肥胖（OR=0.650，95%CI=0.530～0.800）和月經不規律（OR=3.380，95%CI=2.780～4.100）也是女性不孕的危險因素（均 P＜0.001）。

2.2.2 既往史對不孕的影響 既往史中主要納入并分析了患者人工流產史、腹部手術史、早期性行為、婦科炎癥和口服避孕藥5個指標。Meta分析結果顯示，人工流產史（OR=1.320，95%CI=1.090～1.600）、腹部手術史 （OR=2.410，95%CI=1.390～4.170）、早期性行為（OR=2.210，95%CI=1.410～3.460）、婦科炎癥（OR=2.850，95%CI=2.030～3.990）和口服避孕藥（OR=0.400，95%CI=0.320～0.490）均是女性不孕的危險因素。其中，早期性行為（P=0.008）和口服避孕藥（P＜0.001）原始數據之間存在異質性，分析采用隨機效應模型，其余3項采用固定效應模型。

2.2.3 行為及生活習慣對不孕的影響 分析結果顯示，納入研究的8項行為及生活習慣，包括喜食油炸食物（OR=7.210，95%CI=3.290～15.790）、使用塑料用具 （OR=1.540，95%CI=1.160～2.030）、 飲酒（OR=1.430，95%CI=1.180～1.730）、吸煙（OR=1.620，95%CI=1.260～2.080）、被動吸煙（OR=2.190，95%CI=1.820～2.650）、染發燙發（OR=1.700，95%CI=1.460～1.980）、睡前玩手機（OR=1.400，95%CI=1.080～1.810）和熬夜（OR=3.240，95%CI=2.600～4.040）均是女性不孕的危險因素。其中，僅喜食油炸食物原始數據之間不存在異質性（P=0.070），分析采用固定效應模型，其余7項均采用隨機效應模型。

2.2.4 心理狀態 納入研究的患者心理狀態主要包括患者生育壓力和夫妻關系和睦2項。Meta分析結果顯示，女性具有生育壓力（OR=2.700，95%CI=2.200～3.310）更易不孕，此項分析伴有明顯異質性（P＜0.001），分析采用隨機效應模型。 另外，夫妻關系和睦（OR=0.350，95%CI=0.250～0.500）是女性不孕的一項保護因素，文獻一致性良好（P=0.220），采用固定效應模型。

2.3 敏感性分析

首先，將各項指標的統計模型相互轉換，OR值和95%CI結果值均較為接近；其次，我們將每項指標納入的試驗隨機取消后，OR值和95%CI結果均較為穩定；再次，我們將含有較低質量的許良智團隊的研究排除后，與其有關的Meta結果均保持穩定，綜合分析結果提示本研究的各項結果均可靠。

3 討論

3.1 本研究的可靠性分析

目前許多研究部分地揭示我國女性不孕的相關危險因素。然而，從臨床角度來看，這些結果仍不能令人信服，因為均是單中心、隨機、對照研究，試驗隊列和參與者太少，某些因素是否與女性不孕相關值得進一步評估。本項Meta分析是對我國女性不孕相關危險因素的首次全面綜合分析，根據NOS評分篩選出的7篇文獻均具有較高質量，并且敏感性分析顯示分析結果均可靠。

3.2 女性不孕的危險因素

根據分析結果，與女性不孕有關的危險因素包括一般情況、既往史、行為及生活習慣和心理狀態四個方面。

3.2.1 患者一般情況 Meta分析結果顯示文化程度、肥胖和月經不規律均與女性不孕有關。文化程度不高成為女性不孕的重要危險因素，這主要與低學歷女性備孕、受孕等相關衛生知識認知不足有關。對疾病認知不足，女性不孕時不能及時就醫，病情的治療難度就會增加；而接受高等教育的女性懂得從書籍或網絡獲取正確的信息，讓自己遠離不孕的危險因素[13]；肥胖女性體內會分泌大量瘦素，影響多種神經內分泌激素的調節，從而引起女性功能失調性無排卵、月經失調和高雄激素血癥等一系列內分泌代謝紊亂癥狀[14]；月經周期調節是通過下丘腦-垂體-卵巢軸完成的，因此月經不規律提示女性內分泌功能紊亂。如果病變來自下丘腦或者垂體，除了影響卵巢的內分泌功能，還會導致卵巢排卵障礙或者無排卵等[15]。 CASE[16]研究顯示，月經周期延長與女性生育能力下降有明顯關系。

3.2.2 既往史 Meta分析結果顯示，人工流產史、腹部手術史、早期性行為、婦科炎癥和口服避孕藥均是女性不孕的危險因素，這些因素多與女性生殖器官正常生理環境被破壞有關，比如既往行人工流產或腹部手術過程中，由于操作不當引起女性輸卵管或卵巢損傷，造成卵細胞的生成和輸送受到影響，或者引起子宮內膜損傷或子宮粘連，影響受精卵著床[17-18]。早期性行為對女性心理和生理都容易造成損傷，使女性對性行為產生恐懼感，對以后的性生活產生心理陰影；并且由于健康知識缺乏，早期性行為容易對生殖道黏膜造成損傷或感染，影響精子的活動度和存活率[19]。婦科炎癥是最常見的引起女性不孕的危險因素[7]，劉金芳[20]調查顯示每100名女性中就有75名曾患過婦科炎癥，并且其中一半曾反復發作。婦科炎癥通常經上行性感染，容易引起子宮內膜炎和輸卵管堵塞，嚴重時甚至造成輸卵管、卵巢和周圍組織粘連，導致終生不孕發生；并且人工流產、婦科炎癥等均可因機體的免疫反應生成抗精子抗體，造成免疫性不孕[21]。 楊蕓等[15]研究顯示，口服避孕藥容易引起女性內分泌代謝紊亂，導致體內激素水平達不到受精卵著床和發育要求，最終導致女性不孕。

3.2.3 行為及生活習慣 本研究顯示，有8項行為及生活習慣與女性不孕有關，油炸食物、使用塑料用具、飲酒、吸煙、被動吸煙、染發燙發、睡前玩手機和熬夜均是女性不孕的危險因素。其中，多項危險因素均與機體攝入有害物質有關。比如，油炸食物含有大量反式脂肪酸，塑料用具中含有大量塑化劑，酒精含有大量乙醇，吸煙和被動吸煙都會攝入大量焦油和尼古丁，染發燙發含有銨锍酸，這些因素對女性不孕的影響或統計研究均有報道[6-7，10]。熬夜會導致生理及情緒行為改變、機體抵抗力低下以及腦功能的損傷，對機體自主神經系統、內分泌系統和免疫系統都有較大影響；睡前玩手機除了上述影響以外，手機的電磁輻射對女性內分泌系統和睡眠質量也會產生巨大影響[7，9-10]。

3.2.4 心理狀態 Meta分析顯示，女性具有生育壓力更易不孕。生育壓力導致女性不孕已經成為共識，長時間備孕而無法如愿會導致女性產生自卑、無助、焦慮或者抑郁情緒，進一步會引起睡眠障礙甚至加重內分泌失調，但這種影響往往是可逆的[22]。本研究分析顯示，家庭關系和睦是女性不孕的一項保護因素。和睦的家庭關系一般會帶給女性愉悅的生活體驗及精神的支持，當女性高度懷疑自己不孕時，來自丈夫的支持可以緩解女性的壓力和不好的情緒。

3.3 研究的局限性

首先，女性不孕的危險因素有很多，本研究僅對具有兩組或兩組以上原始數據的因素進行了Meta分析，部分個別因素如飲食規律等無法進行綜合分析；其次，納入的均是病例對照研究，統計的數據多是以問卷調查的形式展開，所以結果存在一定的主觀性和誤差，這也是本文各項Meta分析結果異質性較大的主要原因；再次，涉及文獻數量少于10篇，根據Cochrane協議的指導建議，本文沒有進行發表偏倚分析，但考慮分析結果存在一定的發表偏倚，這需要以后進一步擴大研究量，進行多中心的統計分析；最后，由于納入的原始數據不夠精細，所以沒有進行亞組分析。在以后的研究中，我們會根據女性的種族、地域、平均年齡等資料進行進一步的亞組分析，為臨床有針對地指導女性不孕提供更有說服力的結果。

4 結論

本研究對當前已發表的關于女性不孕的18項影響因素進行了全面的Meta分析，結果顯示與女性不孕有關的影響因素很多，包括一般情況、既往史、行為及生活習慣和心理狀態四個方面。除高教育水平、家庭關系和睦是女性不孕的保護因素以外，其余各項均與女性不孕有密切關系。本研究為方便臨床對不孕女性指導與建議提供了更有說服力的結果。