血清脂蛋白相關磷脂酶A2水平、平均血小板體積、血小板分布寬度與圍絕經期女性冠心病的關系研究

劉東升，韓海莉，何芬

圍絕經期指女性從接近絕經出現與絕經有關內分泌、生物學和臨床特征起至絕經1年的時間，是女性從生育功能旺盛走向衰退的特殊時期。女性進入圍絕經期后，心血管疾病患病率明顯升高，70歲以后心血管疾病患病率超過男性［1］。歐美國家流行病學統計數據顯示，女性圍絕經期心血管疾病發生率已超過腫瘤、慢性呼吸系統疾病、阿爾茨海默病等，已成為女性圍絕經期死亡的首要原因［2］。冠心病是主要心血管疾病類型，流行病學研究顯示，血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、家族史、A型性格、高齡和男性等是冠心病的危險因素［3］；此外，炎性因子在冠心病發生進展過程中起重要作用，其中脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是血管特異性炎性標志物，研究表明，其在冠心病患者中要明顯高于正常人群［4-5］。近年來，在各項血小板活化標志物中平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）研究最為廣泛［6］，而血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）是近年來代表血小板活化的新指標［7］，主要反映外周血血小板體積的不均一性和骨髓造血細胞生成血小板能力及血小板的凝血功能。圍絕經期作為女性特殊時期，其冠心病發生風險較前明顯升高，本研究旨在探討血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW與圍絕經期女性冠心病的關系，以提高臨床醫生對這一時期女性冠心病發生情況的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2018年1月因“胸悶、氣促、潮熱”而就診于滄州市人民醫院和滄州市婦幼保健院的圍絕經期女性127例，年齡為40～56歲，均行冠狀動脈造影檢查并根據冠狀動脈造影結果分為冠心病組（左、右冠狀動脈主干及其主要分支狹窄率≥50%）53例和非冠心病組74例。排除標準：（1）近期服用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物者；（2）服用肝素、華法林等抗凝藥物者；（3）服用阿托伐他汀等調脂藥物、非甾體類抗炎藥物或正在服用各種激素類藥物者；（4）曾行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈旁路移植術者；（5）合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤、各種急慢性感染、血液病、肝腎功能衰竭、脾臟功能亢進者；（6）近期有輸血、手術、創傷、精神類疾病者。患者均簽署知情同意書，本研究經滄州市人民醫院和滄州市婦幼保健院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 冠狀動脈造影檢查方法 所有患者于滄州市人民醫院心內科完成冠狀動脈造影檢查，采用經皮橈動脈穿刺入路，使用日本泰爾茂公司生產的5 F TIG多功能造影導管，對比劑為揚子江藥業集團有限公司生產的碘海醇注射液50 ml，使用荷蘭飛利浦公司生產的ZNTEGRIS Allura及FD-20型號導管機完成多體位投照，由兩名具有豐富經驗的心內科專業介入醫師進行結果判讀，明確病變的部位、范圍、嚴重程度及血管壁情況等。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腹型肥胖情況、久坐情況。吸煙≥1支/d且持續≥6個月定義為吸煙，戒煙10年以上則視為不吸煙［8］。高血壓診斷標準：在未使用降壓藥情況下，連續3次測量收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和 /或舒張壓（DBP）≥ 90 mm Hg；或有明確高血壓病史，在使用降壓藥物的情況下血壓 ＜140/90 mm Hg［9］。糖尿病診斷標準：糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L，并經兩次測量確診［10］。女性腰圍≥80 cm判定為腹型肥胖［11］。每天從事能量消耗水平介于1.0～1.5 METs的活動＞6 h者定義為久坐，包括看電視、使用電腦、玩手機、做作業、閱讀等［12］。

1.3.2 血脂指標 血脂指標包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），采用德國羅氏診斷有限公司生產的C501全自動生化分析儀進行檢測。

1.3.3 血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW 所有患者在未接受藥物治療前采集清晨空腹靜脈血5 ml，置于含檸檬酸鈉抗凝管內，3 000 r/min 離心 15 min（離心半徑 20 cm），取上層清液并置于-80 ℃冰箱保存待測；采用AFS-1000型干式熒光免疫分析儀、量子點熒光免疫法檢測血清Lp-PLA2水平，試劑盒由南京諾唯贊醫療科技有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作；采用日本Sysmex XS-800i全自動血液分析儀檢測MPV、PDW。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；圍絕經期女性冠心病的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析 兩組患者年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腹型肥胖所占比例、久坐者所占比例、TG、HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；冠心病組患者TC、LDL-C、血清Lp-PLA2水平高于非冠心病組，MPV、PDW大于非冠心病組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 以表1中差異有統計學意義的指標為自變量，冠心病為因變量（變量賦值見表2）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，LDL-C、Lp-PLA2、MPV、PDW是圍絕經期女性冠心病的影響因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

圍絕經期通常以閉經3～12個月或頻繁出現不規律月經為起點，多發生在39～51歲，平均持續時間約4年［13］。圍絕經期下丘腦-垂體-卵巢軸的關系變化首先發生在卵巢，當雌激素水平明顯降低使下丘腦-垂體負反饋減弱，卵泡刺激素與黃體生成激素分泌增加，在高促性腺激素作用下卵巢間質分泌雄激素增多，導致卵巢內雄激素和雌激素比例增高及雌激素水平下降［14］。心血管疾病是圍絕經期女性常見疾病，可嚴重危害女性健康。有研究顯示，心血管疾病已超過腫瘤、慢性呼吸系統疾病、阿爾茨海默病等而成為女性圍絕經期死亡的首要原因［2］。

動脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎［3］。近年研究顯示，炎性因子參與動脈粥樣硬化的形成過程，血清炎性標志物與冠心病的發生、發展及預后密切相關［15-16］，其中具有代表性的炎性因子是Lp-PLA2，又稱為血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶超家族成員，主要由血管內膜中的肥大細胞、巨噬細胞和T細胞分泌。研究表明，動脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2水平高于正常組織，尤其是易損斑塊纖維帽中；其可水解氧化磷脂，促進自由基氧化脂肪酸、溶血磷脂酰膽堿等脂類促炎物質形成，進而發揮多種致動脈粥樣硬化作用，刺激黏附因子和細胞因子產生［17-18］，同時還能降解膠原基質，影響斑塊性質發生［19-20］。陳國強等［21］研究結果顯示，冠心病患者血清Lp-PLA2水平明顯高于健康對照組，且其水平隨冠狀動脈狹窄程度及病變嚴重程度加重而升高。阮浩航等［4］研究結果顯示，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者血清Lp-PLA2水平明顯高于心絞痛患者，不穩定性心絞痛患者血清Lp-PLA2水平明顯高于穩定性心絞痛患者，提示血清Lp-PLA2水平與病情嚴重程度相關。本研究結果顯示，冠心病組患者血清Lp-PLA2水平高于非冠心病組，與上述研究結果一致；進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清Lp-PLA2水平是圍絕經期女性冠心病的影響因素，血清Lp-PLA2水平升高可導致圍絕經期女性冠心病發生風險升高。

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 圍絕經期女性冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic analysis in influencing factors of coronary heart disease in perimenopausal women

表1 圍絕經期女性冠心病影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of coronary heart disease in perimenopausal women

PDW是反映外周血血小板體積變異的參數［22］，有研究表明，血小板體積較大時含顆粒物質較多，對血栓形成的誘導作用更強，其與急性冠脈綜合征（ACS）密切相關［23］。有學者認為，PDW可在一定程度上反映血小板生物酶活性和功能狀態，即血小板體積跨度越大，PDW越大，相對較大的血小板越多，提示新生血小板功能越活躍，代謝越旺盛［7］。既往研究顯示，PDW增大是ACS患者長期主要不良血管事件的獨立危險因素［24］。MPV增大提示機體存在血栓形成和炎性反應［25］。有研究顯示，MPV聯合PDW可以預測ACS患者6個月內死亡以及非致死性心肌梗死發生［26］。滕欣等［27］研究發現，心肌梗死患者〔包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及NSTEMI〕MPV及PDW明顯大于不穩定性心絞痛患者。本研究結果顯示，冠心病組患者MPV、PDW均大于非冠心病組，與上述研究結果一致；但也有部分研究結果顯示，不同類型冠心病合并高血壓患者MPV間無差異［28-29］，分析其原因可能與研究對象病情嚴重程度及樣本量不同有關。本研究進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，MPV、PDW是圍絕經期女性冠心病的影響因素，MPV、PDW增大提示圍絕經期女性冠心病發生風險升高。

綜上所述，血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW是圍絕經期女性冠心病的影響因素；但本研究樣本量較小且未深入分析血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW對圍絕經期女性冠心病的預測價值，有待今后進一步擴大樣本量、聯合多中心深入探討。

作者貢獻：劉東升進行試驗設計與實施、資料收集與整理、撰寫論文并對文章負責；韓海莉、何芬進行試驗實施、評估、資料收集；劉東升進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。