牛初乳對復發性上呼吸道感染或腹瀉患兒的影響研究

王娟，蔣智勇，褚丹葉，蔣園園

初乳指母體分娩后1～2 d乳房分泌的乳汁，其體積、外觀和成分與后期分泌的乳汁不同［1］。初乳產量低，但富含免疫成分〔如分泌型免疫球蛋白A（IgA）〕、乳鐵蛋白、白細胞以及生長因子（如表皮生長因子）［2］，乳糖濃度相對較低，主要是防止嬰兒感染并增強其免疫功能。初乳中的鈉、氯和鎂濃度較常乳高，而鉀和鈣濃度較常乳低。牛初乳（bovine colostrum，BC）指母牛分娩小牛后不久分泌的牛奶，含有豐富的免疫球蛋白，可以保護剛出生小牛的胃腸道和呼吸道［3］，與人初乳成分相似。研究顯示，母牛在超免疫狀態下的牛初乳富含特異性的免疫球蛋白G（IgG）［4］；與常規抗菌劑相比，牛初乳具有不破壞腸道菌群平衡、不會導致新的耐抗生素菌株產生等優勢［5］。牛初乳在液體狀態時可直接飲用，也可將其含有的免疫球蛋白純化、分餾并濃縮成固體食用。

目前，胃腸道以及呼吸道疾病頻繁發作已成為影響公眾健康的主要問題之一。在發展中國家，呼吸系統疾病和胃腸道疾病的發病率和病死率均較高，其中急性上呼吸道感染是兒童常見呼吸系統疾病，主要是因小兒免疫生理功能不全所致，且5歲以下急性上呼吸道感染患兒的病死率高達20%。大部分急性呼吸道感染是由病毒引起，包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒及副流感病毒等［6］。有研究顯示，5歲以下兒童腹瀉病死率較高，且約20%的兒童存在反復腹瀉癥狀［5］。目前，關于牛初乳治療兒童復發性感染性疾病的臨床研究報道較少，本研究旨在探討牛初乳對復發性呼吸道感染或腹瀉患兒的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）近6個月內發生呼吸道感染＞6次患兒；（2）近6個月內腹瀉（無需住院治療）次數＞6次或因腹瀉入院治療＞2次患兒；（3）營養良好患兒；（4）年齡1～6歲。排除標準：（1）先天性呼吸系統和胃腸道異常患兒；（2）曾服用免疫補充劑、免疫調節劑、免疫抑制劑以及皮質類固醇患兒；（3）合并乳糖不耐癥患兒；（4）合并慢性和/或嚴重疾病、原發性免疫缺陷患兒；（5）近期接種過流感疫苗患兒。

1.2 一般資料 選取2016年1月—2017年6月張家港市第六人民醫院兒科確診的復發性上呼吸道感染患兒202例，腹瀉患兒98例。采用隨機數字表法將復發性上呼吸道感染患兒隨機分為A1組和B1組，每組101例。A1組患兒中男52例，女49例；平均年齡（3.7±2.0）歲。B1組患兒中男51例，女50例；平均年齡（3.6±2.4）歲。A1組和B1組患兒性別（χ2=0.020）、年齡（t=0.384）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。采用隨機數字表法將腹瀉患兒分為A2組和B2組，每組49例。A2組患兒中男25例，女24例；平均年齡（3.1±2.1）歲。B2組患兒中男24例，女25例；平均年齡（3.7±2.2）歲。A2組和B2組患兒性別（χ2=0.041）、年齡（t=-1.424）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患兒家長簽署知情同意書，本研究經張家港市第六人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.3 方法 A1組和B1組患兒在對癥治療基礎上給予牛初乳（英國ImmuGuard公司生產），A2組和B2組患兒在對癥治療基礎上給予普通牛乳（英國ImmuGuard公司生產），具體如下：將3 g粉末狀牛初乳或普通牛乳加入50 ml 40～60 ℃水中，攪拌直至完全溶解，飯前30 min空腹飲用，其中＜2歲患兒牛初乳或普通牛乳用量為3 g/d，2～6歲患兒牛初乳或普通牛乳用量為6 g/d。4組患兒均連續干預4周并隨訪6個月，隨訪期間每4周電話隨訪1次。

1.4 觀察指標 根據患兒家長回憶及電子病歷查詢結果，記錄A1組和B1組患兒干預前、干預8周、干預24周呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數及A2組和B2患兒腹瀉次數、入院治療次數，并記錄4組患兒治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 應用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量資料采用雙因素重復測量方差分析；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A1與B1組患兒呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數比較 時間與方法在呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數上存在交互作用（P＜0.05）；時間、方法在呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數上主效應顯著（P＜0.05）。A1組患兒干預8周、24周呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數少于B1組，差異有統計學意義（P＜0.05）。A1組與B1組患兒干預8周、24周呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數少于干預前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 A2組與B2組患兒腹瀉次數、入院治療次數比較 時間與方法在腹瀉次數、入院治療次數上存在交互作用（P＜0.05）；時間、方法在腹瀉次數、入院治療次數上主效應顯著（P＜0.05）。A2組患兒干預8周、24周腹瀉次數、入院治療次數少于B2組，差異有統計學意義（P＜0.05）。A2組和B2組患兒干預8周、24周腹瀉次數及入院治療次數少于干預前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不良反應 治療期間A1組和A2組患兒出現皮疹4例、腹瀉2例、瘙癢1例，但耐受性良好；B1組和B2組患兒出現皮疹1例、瘙癢1例、腹瀉1例。4組患兒出現的不良反應均較輕微。

3 討論

小兒呼吸道感染和胃腸道感染是臨床常見疾病，其發病率高、病死率高。世界衛生組織（WHO）曾對5歲以下兒童死因進行分析，結果顯示肺炎、腹瀉、瘧疾和麻疹為死亡的主要疾病［7］。有研究顯示，2008年約有8 795萬例5歲以下兒童死亡，其中死于傳染性疾病兒童占68%，主要病因為肺炎（占18%）、腹瀉（占15%）和瘧疾（占8%）［8］。因此，反復發作性呼吸道感染及腹瀉患兒進行及時診斷和治療至關重要。

表2 A2組與B2組患兒腹瀉次數、入院治療次數比較（，次）Table 2 Comparison of number of episodes of diarrhea and number of hospitalizations due to diarrhea between subgroups A2 and B2

表2 A2組與B2組患兒腹瀉次數、入院治療次數比較（，次）Table 2 Comparison of number of episodes of diarrhea and number of hospitalizations due to diarrhea between subgroups A2 and B2

注：與A2組比較，aP＜0.05；與干預前比較，bP＜0.05

組別 例數腹瀉次數 入院治療次數干預前 干預8周 干預24周 干預前 干預8周 干預24周A2組 49 7.2±0.1 4.3±0.2b 1.4±0.1b 4.1±0.1 2.1±0.1b 0.7±0.1b B2組 49 7.2±0.1 5.4±0.2ab 3.5±0.1ab 4.1±0.1 3.8±0.1ab 2.4±0.1ab F值 F時間=3.306，F組間=3.257，F交互=3.551 F時間=3.295，F組間=3.378，F交互=3.616 P值 P時間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001

初乳富含營養物質、抗體以及生長因子，其中蛋白質含量是正常乳汁的5倍，其中乳清蛋白質含量最高［9］。初乳中富含的抗菌成分（如乳鐵蛋白）、溶菌酶、乳過氧化物酶以及免疫球蛋白為新生兒提供被動免疫。富含免疫球蛋白的牛初乳（尤其是超免疫狀態下產生的牛初乳）已用于預防、治療嬰兒以及免疫力低下成年人感染。目前用于兒童預防感染的物質十分有限，因此了解牛初乳對預防兒童感染具有重要意義。

有研究結果顯示，攝取初乳的兒童3～6歲期間呼吸道感染發生率較低，疾病發作時發熱持續時間較短［9］。一項隨機對照雙盲試驗中，174名健康受試者隨機接受牛初乳或安慰劑（乳清蛋白），結果顯示，7周內服用牛初乳者呼吸道感染次數明顯少于對照組［10］。此外，印度一項研究對551例復發性呼吸道感染患兒采用牛初乳（3 g/d）連續治療3個月，結果顯示，治療期間患兒呼吸道感染發作次數明顯減少，且治療4、8、12周呼吸道感染發作次數依次降低［11］。本研究結果顯示，時間與方法在呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數上存在交互作用，時間、方法在呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數上主效應顯著，A1組患兒干預8周、24周呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數少于B1組，A1組和B1組患兒干預8周、24周呼吸道感染次數、其他感染次數及入院治療次數少于干預前，提示牛初乳能有效減少復發性上呼吸道感染患兒呼吸道感染次數及入院治療次數，與上述研究結果一致；分析其原因可能與牛初乳中含有乳鐵蛋白、生物活性肽等營養物質和具有廣譜抗菌作用有關。

表1 A1與B1組患兒呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數比較（，次）Table 1 Comparison of number of episodes of URTIs，number of episodes of other infections，number of hospitalizations due to URTIs between subgroups A1 and B1

表1 A1與B1組患兒呼吸道感染次數、其他感染次數、入院治療次數比較（，次）Table 1 Comparison of number of episodes of URTIs，number of episodes of other infections，number of hospitalizations due to URTIs between subgroups A1 and B1

注：與A1組比較，aP＜0.05；與干預前比較，bP＜0.05

呼吸道感染次數 其他感染次數 入院治療次數干預前 干預8周 干預24周 干預前 干預8周 干預24周 干預前 干預8周 干預24周A1 組 101 7.2±0.1 5.4±0.2b 2.2±0.1b 5.2±0.2 3.5±0.1b 1.2±0.1b 4.4±0.2 2.5±0.2b 1.4±0.1b B1 組 101 7.2±0.1 6.5±0.2ab 4.3±0.1ab 5.2±0.2 4.1±0.1ab 3.0±0.1ab 4.3±0.2 3.8±0.2ab 2.6±0.2ab F值 F時間=3.271，F組間=3.218，F交互=3.470 F時間=3.562，F組間=3.244，F交互=3.178 F時間=3.355，F組間=3.290，F交互=3.386 P值 P時間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001 P時間＜0.001，P組間＜0.001，P交互＜0.001組別 例數

一項安慰劑對照研究納入30例產志賀毒素大腸桿菌所致腹瀉患兒，試驗組患兒服用牛初乳，結果顯示，試驗組患兒大便次數少于對照組，提示牛初乳可有效減少產志賀毒素大腸桿菌所致腹瀉患兒的大便次數［12］。印度一項研究結果顯示，接受12周牛初乳治療患兒腹瀉發作次數明顯減少［11］。另一項研究對有急性輪狀病毒腹瀉患兒連續3個月每日補充100 mg牛乳鐵蛋白，結果顯示，患兒感染輪狀病毒的發病率無改變，但患兒發病期間嘔吐、腹瀉發作頻率減少，持續時間縮短［13］。本研究結果顯示，時間與方法在腹瀉次數、入院治療次數上存在交互作用，時間、方法在腹瀉次數、入院治療次數上主效應顯著，A2組患兒干預8周、24周腹瀉次數、入院治療次數少于B2組，A2組和B2組患兒干預8周、24周患兒腹瀉次數與入院治療次數少于干預前，提示牛初乳可有效減少復發性腹瀉患兒腹瀉及入院治療次數；分析其原因可能是牛初乳中乳鐵蛋白可改善機體內環境，維持腸道菌群平衡，同時乳鐵蛋白可附著于白細胞、巨噬細胞、淋巴細胞表面，增強巨噬細胞吞噬作用和殺傷能力，從而促進細胞免疫。但另一項研究結果表明，牛初乳對腹瀉無影響，但可促進兒童成長且降低賈第鞭毛蟲病發生率［14］。本研究結果還顯示，所有患兒的不良反應較輕微且很快恢復正常，A1組和A2組患兒對牛初乳均有良好耐受性。

綜上所述，牛初乳可有效減少復發性上呼吸道患兒呼吸道感染、腹瀉及入院治療次數，且患兒耐受性良好。但本研究大部分數據來自患兒家長回憶，可能存在信息偏倚及選擇偏倚，且牛初乳最佳使用劑量尚未統一，故牛初乳治療復發性呼吸道感染或腹瀉患兒的最佳用量及臨床療效仍需要進一步研究探討。