性發育異常19例的臨床診治分析

史 策，賈贊慧，孫 鴿，沈歆旸，鄭桂英*

(1.吉林大學第二醫院 婦產科,吉林 長春130041；2.南方醫科大學珠江醫院 婦產科,廣東 廣州510282)

性發育異常(DSD)包括一大組疾病，這些疾病的病人在性染色體、性腺、外生殖器或性征方面存在一種或多種先天性異常或不一致。既往稱兩性畸形，2006年歐洲及美國兒科內分泌學會(ESPE/LWPES)提出DSD的概念，并建議摒棄帶有歧視含義的傳統命名。該病較為罕見，臨床發病率約為1/(4500-5500)[1]。根據染色體核型可將DSD疾病分成3大類，即染色體異常型DSD，46，XX型DSD和46，XY型DSD。本文收集了2008年1月至2016年7月本院婦產科與泌尿外科收治DSD共19例，對其行回顧性分析。

1 病例資料

本次收集DSD患者共19例。社會性別為男性者2例，女性17例。就診年齡3-31歲，平均(17.63±7.88)歲。其中11例為首次確診，8例曾于外院確診，平均首次確診年齡(13.84±6.78)歲。

本組19例患者表型男型2例，女型17例，主要以青春期后無月經或發現外陰畸形為原因就診。19例均行染色體核型分析；18例行婦科超聲檢查，10例探及子宮樣回聲；19例患者均行腎輸尿管超聲，均未發現異常。4例行雙側腎上腺CT，3例可見腎上腺回聲增粗。除2例兒童期患者外，均行性激素6項檢測，10例同時行皮質醇、醛固酮及ACTH檢測(見表1)。

17例選擇女性社會性別，選擇男性社會性別者1例，全部接受手術治療；1例患者年齡較小，未作出性別選擇。接受皮質醇替代治療者10例，術后輔助性激素補充治療者11例(見表2)。

46,XX型DSD 13例。其中先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)10例，就診年齡3-31歲，平均(18.20±8.48)歲，社會性別均為女性。呈女性表型，有不同程度男性化及月經失調。陰蒂肥大、陰唇不同程度融合并伴陰道狹窄。10例患者性激素檢測結果示T增高，4例伴E2減低。超聲檢查可見子宮、卵巢，3例行CT檢查見腎上腺增粗。該組患者均行外陰整形術。并予皮質醇激素替代，5例患者術后行雌、孕激素周期序貫療法。

尿生殖竇發育異常1例，出生后即發現外陰似男型，至青春期月經正常來潮，外陰畸形未見加重，陰蒂肥大似小陰莖，長約1.0 cm，尿道外口與陰道外口融合，陰道上2/3形態正常。超聲檢查見正常子宮、卵巢，內分泌6項均正常范圍。行外陰矯形術、陰蒂海綿體切除術。

2例社會性別為男，1例患兒因隱睪、尿道下裂行陰莖直立術、尿道修補術及腹股溝腫物切除術，術中意外發現輸卵管組織，家屬選擇男性社會性別，拒絕探查性腺。1患兒超聲檢查未探及子宮、卵巢等，外陰男型，陰囊空虛，患兒家屬拒絕手術探查性腺。

表1 19例性發育異常患者的臨床特征

注：T睪酮，E2雌二醇，ACTH促腎上腺皮質激素，尿17-KS 尿17-酮類固醇

表2 18例手術患者的臨床診斷及治療方案

該組病例共6例，社會性別均為女性。雄激素不敏感綜合征(AIS)5例，其中完全性雄激素不敏感綜合征(CAIS)3例，女性表型，乳腺發育良好，外陰女型，可探及盲端陰道3-7 cm不等。不完全性雄激素不敏感綜合征(PAIS)2例，女性表型，但有男性化表現，體格較同齡女性高大，腋毛、陰毛濃密，乳腺發育不良，有小喉結。陰蒂肥大，大小陰唇不同程度融合，陰道為盲端。5例患者超聲檢查均未探及子宮及卵巢回聲。行隱睪切除術，術后行雌激素替代治療維持女性第二性征。2例PAIS患者行外陰整形術切除肥大陰蒂及陰道成形術。

5-α還原酶缺陷1例，15歲，出生時外陰正常女型。青春期始出現陰蒂增大，似小陰莖，長約6 cm。可探及盲端陰道長5 cm，無月經來潮及第二性征發育。內分泌6項示T呈男型水平。腹腔鏡探查雙側腹股溝管內口處見睪丸及附睪，無子宮、輸卵管。行雙側睪丸切除術、陰蒂海綿體切除術，術后予雌激素替代治療。

2 討論

性發育是一個復雜的連續過程，包括了原始性腺形成睪丸或卵巢(性別決定)和內外生殖器分化(性分化)及發育。此過程中任何步驟異常均可導致DSD的發生。

DSD的發病機制復雜，臨床表現多樣，但病因與臨床表現不存在嚴格對應關系。患者主要表現為內外生殖器發育異常、第二性征發育異常以及性腺功能異常的伴隨癥狀，如身高發育異常、骨質疏松等，CAH患者可同時合并腎上腺皮質功能減低及水鹽代謝失衡。大部分DSD患者出生時即可出現外陰性別模糊，且隨著年齡增長，這種外陰發育異常體內異常激素水平作用下進行性加重，但亦有部分類型DSD如46，XY型DSD中5-α還原酶缺陷、CAIS患者，出生時外陰可為完全女型，青春期起始出現不同程度男性化。接近60%的5α-還原酶缺陷患者及全部CAIS患者出生時均被認定為女性性別[2,3]，至青春期性腺功能啟動后，因女性原發性閉經或出現進行性加重的男性化體征而就診，此時患者已形成性心理及性別角色，易造成性別認知的混亂。同時進行性加重的男性化體征也增加了手術矯形的難度。故而對于DSD患者早期診斷是改善預后的重要因素。

DSD患者的明確診斷有賴于實驗室診斷、染色體核型及基因學檢測，對于出生后存在外陰性別模糊、女性生殖器陰蒂肥大、腹股溝或陰唇腫物、男性生殖器伴明顯小陰莖或雙側隱睪及尿道下裂者、有DSD家族史等疑有性發育異常的新生兒；或青春期發育延遲、女性男性化、第二性征不發育、男性乳房發育或周期性血尿等癥狀的患兒，應注意行DSD評估。一線檢查包括X/Y染色體核型及特異性探針檢測、盆腹腔影像學檢查、17-羥孕酮、睪酮及促行性腺激素、抗苗勒氏管因子、血清離子及尿液化驗等[4]。對于一線篩查存在異常者，應根據異常指標選擇進一步檢查化驗，如對疑為CAH者行ACTH興奮試驗評估腎上腺分泌功能，疑有隱睪或需鑒定性腺類型則可先行hCG興奮試驗，必要時需行性腺探查。分子水平的基因學檢測有助于DSD的病因學診斷，現有研究發現80%的46，XX卵睪型性發育異常患者存在SRY基因，另外20%患者可通過基因芯片技術檢測到SOX9或SOX3重拍或SOX9拷貝數異常[5]。盡管近年來基因檢測研究不斷深入，但由于現有基因學檢測成本較高、質量管理難度大，臨床上開展較為困難。

DSD患者的治療關鍵是性別選擇，影響性別選擇的主要因素包括DSD的類型、生殖器表型、手術方法、潛在生育能力、是否需要長期激素替代治療、患者及家屬心理認同及某些特殊文化習俗等[6]。確定性別后，對于異常發育的外陰可行手術整形，目前對于DSD患者的手術時機選擇仍有爭議，基于尊重人權的原則，延遲至青春期后手術似乎更有利于患者本人基于個人意愿做出合理性別選擇[7]。但在卵睪型DSD中，發不良睪丸及卵睪中睪丸組織約2.6%合并具有潛在惡性的生殖細胞腫瘤[8]，性腺發育不全者約30%-60%發生生殖細胞腫瘤，因此診斷明確后應盡早切除未分化的性腺、卵睪或發育不良的睪丸[9]。

性腺功能低下、性腺發育不全或分配性別后切除性腺者應給予性激素補充療法，促進身高發育、維持第二性征并預防骨質疏松。CAH患者因皮質醇合成功障礙，T合成增多，過量雄激素加速骨骺愈合，患者兒童期身高發育較早，但最終身高往往矮小。需終生皮質醇替代治療，治療效果與診治時機密切相關，及時正確的治療可以使患者達到理想的最終身高，避免不必要的男性化，并有望恢復正常排卵及生育功能[10]。

[1]Lee PA,Nordenstrom A,Houk CP,et al.Global disorders of sex development update since 2006:perceptions,approach and care.Horm Res Paediatr,2016,85:158.

[2]Cohen-Kettenis PT.Gender change in 46,XY persons with 5-alpha-reductase-2 deficiency and 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency.Arch Sex Behav,2005,34:399e410.

[3]Mazur T.Gender dysphoria and gender change in androgen insensitivity or micropenis.Arch Sex Behav,2005,34:411e21.

[4]Ogilvy-Stuart AL,Brain CE.Early assessment of ambiguous genitalia.Arch Dis Child,2004,89:401e7.

[5]Kutney K,Konczal L,Kaminski B,et al.Challenges in the diagnosis and management of disorders of sex development.Birth Defects Res C Embryo Today,2016,108(4):293.

[6]SF Ahmed，M Rodie．Investigation and initial management of ambiguous genitalia [J]．Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2010,24(2):197.

[7]D'Alberton F.Disclosing disorders of sex development and opening the doors.Sex Dev,2010,4(4-5):304.

[8]Pleskacova J,Hersmus R,Oosterhuis JW,et al.Tumor risk in disorders of sex development.Sex Dev,2010,4:259.

[9]費迎春，徐 哲，劉文旭，等.46，XY 性發育異常疾病的診治[J].中國醫師雜志,2010,07(30):140.

[10]Bonfig W,Bechtold S,Schmidt H,et al.Reduced final height outcome in congenital adrenal hyperplasia under prednisone treatment:Deceleration of growth velocity during puberty[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(5):1635.