達托霉素治療萬古霉素致急性腎損傷2例

張生雷，劉 紀，范 昊（徐州醫科大學附屬醫院，江蘇徐州221000）

近年來，由于抗菌藥物的大量使用，臨床上面臨多重耐藥菌的重度感染問題，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的產生。達托霉素為環脂肽類抗生素，對MRSA作用快速，被美國食品和藥物管理局批準用于金黃色葡萄球菌所致的復雜性皮膚軟組織感染、血流感染及右心心內膜炎的治療[1]。本研究對本院采用達托霉素治療的2例血流感染應用萬古霉素后致急性腎損傷患者進行評估，分析達托霉素治療急性腎損傷的臨床療效及安全性。

1 臨床資料

對2017年2月本院確診為血流感染并應用萬古霉素抗感染治療后出現急性腎損傷而收入本科監護治療的2例患者進行回顧性分析。2例患者均予以達托霉素（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司產品，批號170204AJ，規格：每瓶50 mg）控制感染，其中行床邊持續血液濾過治療1例，保守治療1例。2例患者均符合美國疾病預防控制中心有關血流感染的實驗室診斷標準：（1）血培養陽性在1次或1次以上，陽性病原體與其他感染部位無關。（2）患者至少有發熱（＞38℃）、寒戰或低血壓中的1項癥狀或體征，同時至少滿足以下任意1項：①若血培養為常見的皮膚定植菌，須有不同時間2次或2次以上的血培養陽性；②若血培養為常見皮膚定植菌，血培養僅1次陽性，則須同時有靜脈導管培養為陽性的同一病原菌；③血抗原測定陽性（如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌或B群鏈球菌），且癥狀、體征、實驗室結果不能用其他部位的感染來解釋。2例患者的一般資料、病原學特征見表1。

治療方案：達托霉素劑量為6 mg/kg，靜脈滴注，根據肌酐清除率決定用藥間隔，根據細菌病原學結果及患者臨床表現決定繼續或停止抗菌治療。達托霉素治療前后患者各項指標變化情況見表2。

患者1雖然血肌酐水平較高，但因心力衰竭表現不重，利尿劑應用后患者尿量可維持在1 500～2 000 mL/d，且考慮其家庭經濟原因，未予床邊持續血液濾過治療。患者2雖然血肌酐水平較低，但因感染性心內膜炎、二尖瓣腱索斷裂，住院期間行二尖瓣置換，術后第2天出現連續6 h尿量小于0.5 mL/（kg·h），且心力衰竭表現明顯，故行床邊持續血液濾過治療。

表1 2例患者的一般資料、病原學特征

表2 達托霉素治療前后患者各項指標變化情況

2 討 論

萬古霉素被認為是治療MRSA感染的“金標準”藥物。萬古霉素主要通過破壞細菌細胞壁肽聚糖的合成發揮作用，尤其對MRSA感染具有較好的療效[2]。但該藥具有腎毒性，且個體差異較大，治療指數較小[3]。對于腎功能不全患者存在重大安全隱患，并且存在造成急性腎損傷風險。

達托霉素是近年來首個被批準上市的環脂肽類抗生素，對需氧及厭氧甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、MRSA、抗萬古霉素腸道球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌等均有殺傷作用。其殺菌機制為：（1）插入細胞膜，依賴鈣離子（Ca2+）與革蘭陽性菌細胞膜不可逆結合；（2）泵出鉀離子（K+）、改變離子濃度梯度使細胞膜快速去極化；（3）抑制核酸和蛋白質合成，破壞細菌生物系統導致細菌非溶解性死亡。這種獨特的作用機制，使其與其他抗生素無交叉耐藥性，且對多重耐藥的革蘭陽性菌均有很好的滅菌作用[4-5]。

2011年美國感染病學會MRSA感染指南以A1證據等級推薦達托霉素用于治療血流感染和自體瓣膜的感染。已有研究表明，達托霉素對革蘭陽性菌具有快速、濃度依賴性的殺菌作用，罕見耐藥性，且少有與其他種類抗生素產生交叉耐藥性[6]。另有研究顯示，達托霉素治療血流感染療效與萬古霉素相當，而不良反應低于萬古霉素[1]。MURRAY 等[7]對最低抑菌濃度（MIC）＞1 mg/L 的MRSA血流感染進行了達托霉素與萬古霉素治療比較，結果表明，達托霉素可以顯著提高療效，其30 d病死率低于萬古霉素組，且減少了持續性血流感染的發生。

本研究中2例患者入院前均無腎臟疾病基礎，平時血肌酐水平和尿量正常，發病前后均無腎前性及腎后性腎損傷基礎。2例患者均系血流感染，藥敏試驗均提示萬古霉素有效，故應用萬古霉素抗感染治療。應用萬古霉素總時長及總劑量不等，但均出現急性腎損傷表現：血肌酐、胱抑素C升高，24 h尿量減少，并有心功能衰竭表現，考慮為萬古霉素導致的急性腎損傷，故停用萬古霉素后改用達托霉素繼續抗感染治療，患者在后續治療中并未出現進一步腎功能損害，并且抗感染效果良好，患者體溫、血常規、降鈣素等感染指標有明顯下降，并且血肌酐、胱抑素C明顯下降，尿量逐步恢復，腦鈉肽水平下降，心力衰竭癥狀逐步緩解，并且患者血肌酐水平并未出現反復，出院時血肌酐水平接近正常。表明達托霉素并未加重患者的腎功能損害，但是否具有改善腎功能效果尚需進一步驗證。其中患者1為明確的MRSA血流感染，出現急性腎損傷改用達托霉素后患者感染情況控制良好，與MURRAY等[7]研究結果相符。患者2雖不是MRSA血流感染，但患者由于血流感染出現感染性心內膜炎，根據血培養結果反復調整抗生素，最終應用萬古霉素控制感染，但患者出現腎損傷表現及心力衰竭癥狀，并且后期累及心臟瓣膜，出現二尖瓣腱索斷裂，心力衰竭癥狀加重，故行二尖瓣置換術，術后應用達托霉素后感染控制效果良好，因患者心功能差，急性腎損傷表現明顯，雖然血肌酐水平較患者1低，但患者心力衰竭癥狀嚴重，故行床邊血液濾過治療2次，之后患者腎功能逐步恢復，無反復，治療后患者血肌酐水平接近正常。表明達托霉素抗感染性心內膜炎療效好，且并未加重腎損傷。

綜上所述，達托霉素較萬古霉素未表現出腎損傷作用，并且抗血流感染效果好，由于價格因素，可考慮作為腎衰竭及萬古霉素致急性腎損傷的MRSA血流感染患者的首選及替代藥物。

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