西妥昔單抗聯合不同化療方案治療轉移性結直腸癌的療效及安全性觀察

史昱昱，潘勝美

近年來，轉移性結直腸癌（MCRC）的發病率和病死率呈逐漸上升趨勢，發病率已居常見腫瘤前4位[1]。當前對MCRC患者根治的手段只能依靠手術，但對中晚期患者來說，單純手術治療并不能達到治療目的，這時還需要進行藥物及放療等輔助治療。藥物治療包括靶向治療與傳統化療，傳統化療對患者的治療效果不是很理想，而近年在表皮生長因子受體（EGFR）及血管內皮生長因子（VEGF）的單抗及分子靶向藥物等方面中的治療有了很大的進步，其主要特點是療效顯著且毒副作用少[2-3]。西妥昔單抗能和腫瘤的EGFR結合，對EGFR內源性配體的聯系部位起到封閉作用，從而減少細胞過度激活，對細胞產生抑制作用，誘發細胞凋亡，并使VEGF與基質金屬蛋白酶發生數量降低。本文觀察西妥昔單抗聯合化療對 MCRC患者的效果及其安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2014年 4月至2016年12月在寧波市第九醫院接受治療的MCRC患者208例，患者體內均有可測量的病灶存在，且預計生存時間在3個月以上，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分在0～2分。按治療方法不同分為對照組（80例）和觀察組（128例），對照組男48例，女32例；平均年齡（49.5±10.3）歲；直腸腫瘤48例，結腸腫瘤32例；ECOG評分2分24例，0～1分56例；骨轉移8例，肝轉移16例，肝肺轉移24例，腹膜轉移32例；低分化腺癌63例，中分化腺癌17例。觀察組男72例，女56例；平均年齡（51.2±8.9）歲；直腸癌 80例，結腸癌48例；ECOG評分2分48例，0～1分80例；肝轉移48例，肝腹膜轉移32例，肝肺轉移24例，腹膜轉移24例；低分化腺癌97例，中分化腺癌31例。兩組一般資料差異無統計學意義（＞ 0.05）。

1.2 方法 采用西妥昔單抗每周給藥一次，首劑負荷量為400 mg/m2（靜脈滴注2 h以上），維持量250 mg/m2（靜脈滴注1 h以上），第1天。西妥昔單抗靜脈滴注前30 min給予抗組胺藥物苯海拉明40mg肌肉注射預處理。西妥昔單抗在化療藥物之前使用，兩者間隔1 h以上。化療前30 min均給予止吐藥物5-羥色胺受體阻斷劑預防胃腸道反應。對照組采用伊立替康150～180 mg/m2靜脈滴注30～120min，第1天；亞葉酸鈣200～400 mg/m2靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400mg/m2一次靜脈注射，然后2400mg/m2連續靜脈滴注46h，第1～2天。觀察組采用奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200～400mg/m2靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2一次靜脈注射，然后600 mg/m2連續靜脈滴注22 h，第1～2天。兩組均每2周為1個周期。

1.3 療效評價 在治療兩個周期后根據RECIST[4]進行治療效果的評判。全部緩解（CR）：體內沒有新的病灶，且目標病灶全部消失，保持4周以上；部分緩解（PR）：目標病灶最長徑的總和降低≥35%，保持4周以上；疾病發展（PD）：目標病灶最長徑的總和增加≥25%，或者有新的病灶被發現；病情穩定（SD）：目標病灶最長徑降低沒有達到PR，或增加沒有達到PD。治療有效率（RR）=（PR+CR）/總例數×100%。采用MRI或CT檢測患者體內病灶，并隨訪不良反應及病情的發展情況。

1.4 不良反應評價依據 依據美國國立腫瘤研究所制定的亞急性毒性與抗癌藥急性表征與分級準則CTCAE3.0[5]進行評價，從1～4級，3級以上計入不良反應發生率。

1.5 統計方法 采用SPSS19.0統計軟件進行分析，計數資料以率表示，采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 對照組PD24例，SD 25例，PR 31例，RR為38.75%；觀察組PD 36例，SD20例，PR72例，RR為56.25%；兩組差異有統計學意義（2=6.03＜ 0.05）。

2.2 兩組不良反應發生率比較 對照組不良反應發生率為90.00%（72/80），觀察組為37.50%（48/128），觀察組不良反應發生率顯著高于觀察組，差異有統計學意義（2=55.59＜0.05）。見表1。

3 討論

MCRC患者若早期發現，其治愈率較高，但很多患者在確診時已經發生了轉移，很多化療藥物的治療效果不顯著，而對治療方案的慎重選擇成了延長患者生命的關鍵。隨著伊立替康和奧沙利鉑等化療藥物的出現，晚期大腸癌患者的病情進展和療效有了明顯的提升，但MCRC的一線化療治療有效率僅35%左右，中位生存期只從11個月提升高19個月，二線以上的化療效果更差，且不良反應較嚴重，預后非常差[6-7]。因此，其臨床治療還需要耐受性和效果更佳的藥物。

有研究顯示，EGFR受體通路和其他信號通路在腫瘤患者病情的發生與進展中有非常重要的作用，其已成為目前對MCRC治療的重要靶點[8]。西妥昔單抗為人鼠嵌合性的單克隆抗體，它能夠和EGFR受體進行特異性聯系，把內源性配體介導EGFR的信號通路阻斷，對腫瘤細胞的轉移、增殖與新生血管的形成產生抑制作用，從而達到控制腫瘤進展的作用。西妥昔單抗可以把腫瘤細胞的周期定格在G1期，降低自分泌因子出現，引發細胞的凋亡等，對腫瘤細胞的增殖起到抑制作用。西妥昔單抗在使用中較為常見的毒副反應是痤瘡樣的皮疹，出現的原因目前還不明確。

本研究結果顯示，西妥昔單抗聯合FOLFOX4輔助化療MCRC有效率優于其聯合FOLFIRI方案，與國外相關研究結果不一致[9]。對照組不良反應發生率顯著高于觀察組，這說明西妥昔單抗聯合奧沙利鉑化療對 MCRC患者耐受性較好。雖然，NCCN將西妥昔單抗聯合奧沙利鉑從MCRC的一線治療中去除，并在西妥昔單抗的臨床應用中建議，與伊立替康方案聯合治療KRAS野生型的MCRC患者。但目前尚無確切大型臨床研究結果表明這一建議對中國人群是否適用。

表1 兩組不良反應發生率比較 例（%）

綜上所述，以奧沙利鉑為基礎的化療方案組的疾病控制率高于以伊立替康為基礎的化療方案組，且不良反應發生率較低，但目前這一結論需要中國地區的大規模隨機對照試驗來驗證及支持。

[1] 茅慧,石燕,戴廣海.西妥昔單抗聯合FOL FOX4方案一線治療轉移性結直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2012,17(4)：356-359.

[2] 王川,劉敏,李忠東.西妥昔單抗聯合化療藥物對比單用化療藥物治療轉移性結直腸癌療效的Meta分析[J].中國藥房,2015,26(33)：4664-4668.

[3] Geva R,Vecchione L,Kalogeras KT,et al.FCGR polymorphisms and cetuximab efficacyinchemorefractorymetastaticcolorectal cancer：aninternationalconsortiumstudy[J].Gut,2015,64(6)：921-928.

[4] Feng Q,Wei Y,Ren L,et al.Efficacy of continued cetuximab for unresectable metastatic colorectal cancer after disease progression duringfirst linecetuximab-basedchemotherapy：a retrospective cohort study[J].Oncotarget,2016,7(10)：11380-11396.

[5] 王玨,張婷婷,李娟,等.不同原發腫瘤位置對于西妥昔單抗聯合化療治療K-ras基因野生型的轉移性結直腸癌患者的預后比較[J].現代生物醫學進展,2016,16(6)：1153-1155.

[6] 黃亞妮,龔彩鳳,潘金華.西妥昔單抗治療晚期結直腸癌研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志,2014,21(5)：595-599.

[7] 劉建化,楊冬陽,黎瑩,等.西妥昔單抗聯合FOLFIRI一線治療轉移性結直腸癌的療效[J].廣東醫學,2012,33(21)：3324-3326.

[8] 茅慧,石燕,王治寬,等.西妥昔單抗聯合FOLFIRI與單用FOLFIRI方案治療轉移性結直腸癌近期療效的對照研究[J].現代生物醫學進展,2012,12(10)：1893-1896.

[9] Tveit KM,Guren T,Glimelius B,et al.Phase III trial of cetuximab with continuousorintermittentfluorouracil,leucovorin,andoxaliplatin(NordicFLOX)versusFLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectalcancer：theNORDIC-VIIstudy[J].J Clin Oncol,2012,30(15)：1755-1762.