藥師參與解決化療患者重度血小板減少一例報告

馬光曄，葉云

結直腸癌是十大惡性腫瘤之一，在我國腫瘤死亡統計中列第四位[1]。近年來，化療成為晚期結直腸癌的主要解救措施。2011年結直腸癌指南中專家組推薦Ⅲ期直腸癌患者奧沙利鉑聯合輸注5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）和卡培他濱/奧沙利鉑（XELOX）都為一線治療方案[2]。大量的臨床試驗和薈萃分析的結論認為：XELOX方案與FOLFOX4方案的療效相近，且在粒細胞減少和發熱等方面的發生率更低[3]。而XELOX方案因可口服、安全性高易被醫患接受。筆者在參與1例Ⅲ期腸癌患者化療過程中發現，該患者以XELOX方案化療后出現重度血小板減少，后行FOLFOX4方案，確保了患者化療有效、安全。現報道如下。

1 病例

患者，女性，因“術后擬行第六周期化療方案”入院。患者6年前于外院行右半結腸癌根治術，病理提示：潰瘍型，中-低分化腺癌，浸潤至漿膜層，伴淋巴結轉移（1/26），切原陰性。術后予“奧沙利鉑180 mg d1+卡培他濱1.5 g bid d1～4”行 XELOX化療方案，期間偶發惡心，嘔吐，腹瀉，白細胞、中性粒細胞減少等不良反應，給予藥物常規對癥治療后胃納尚可，不良反應耐受。第三周期化療后監測血常規，發現患者血小板減少（46×109/L）給予重組人粒細胞刺激因子注射液升血小板治療。癥狀緩解后遂繼續行原化療方案至第五周期。4個月前患者因乏力，頭暈來本院。入院檢查發現血小板重度下降（10×109/L）遂收住腎病病區進一步治療，期間血小板最低低至8×109/L。考慮與化療有關，在輸注血小板，頭孢曲松抗感染治療同時給予注射用重組人白介素Ⅱ升血小板對癥治療。4d后好轉，患者的血小板變化趨勢見圖1。8d后患者病情平穩，準予出院。此次，患者來本院化療科擬行XELOX化療方案第六周期化療，患者過去體質良好，有輸血史，否認其他基礎疾病及藥物過敏史。

入院檢查：神智清，精神可，腹軟，腹中可見縱行手術瘢痕，肝脾肋下未及，無壓痛、反跳痛，全腹未捫及腫塊。根據病理PT3N1MO有術后輔助化療指征，胸部CT待查，完善輔助檢查。考慮患者術后XELOX方案化療至第五周期時出現血小板低至8×109/L，重度血小板減少無法繼續原化療方案，擬行FOLFOX4方案：OXA85mg/m2，靜脈滴注 2 h，第 1天；LV 200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，第 1、2天；5-FU400 mg/m2，靜脈推注，然后 600 mg/m2，22 h靜脈維持，第 1、2 天；2 周重復，14 d為1個周期。考慮患者既往化療多次，雖化療有效，但血液毒性不耐受，化療期間給予患者特比奧針（1 500 Uqd）2周預防血小板減少，并監測血小板毒性，以及化療后血常規、肝腎功能變化。患者無發熱、惡心、嘔吐及腹瀉等不良反應，胃納尚可，查體如前，期間均未出現重度血小板減少，各種不良反應均可耐受。后續3個周期的治療中患者均耐受，血小板毒性均在輕度范圍，具體變化趨勢見圖2，患者3個周期療效評價為部分緩解。

2 討論

FOLFOX4作為治療晚期直腸癌最為安全有效的化療方案，能否替代XELOX方案成為了醫生考慮的難點，兩方案中基本藥物都是氟尿嘧啶與鉑類。現有的循證依據：XELOX治療組與FOLFOX4治療組患者療效相似[風險比（HR）為1.05]。安全性方面：各組治療相關不良反應發生率相近，XELOX中性粒細胞減少發生率較FOLFOX4低，且XELOX方案較少引起骨髓抑制[4-5]。所以現有證據認為兩者間無劣性，甚至認為XELOX方案耐受性更好。

圖1 XELOX方案期間血小板變化數值

圖2 FOLFOX4方案三周期期間血小板變化數值

檢索相關文章發現，FOLFOX4與XELOX化療方案發生輕度（Ⅰ/Ⅱ度）與重度（Ⅲ/Ⅳ）血小板減少的人數及發生率存在差異，FOLFOX4方案引起血小板下降的總發生率比XELOX方案高，但是FOLFOX4方案引起的Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發生率卻要低[2% 5%=0.04]。同時結合藥學知識認為卡培他濱是氟嘧啶類前體藥物，吸收后通過1次或多次代謝轉變成5-氟尿嘧啶，發揮抗癌作用。FOLFOX4和XELOX兩方案間可能存在相同的療效和不同程度的血小板毒性。期間藥師考慮骨髓抑制作用與細胞的半壽期關系，化療后通常先出現白細胞減少[6]，然后出現血小板減少。據此，治療團隊應在化療前給予該患者特比奧針預防血小板減少，而不應等到白細胞及血小板大幅降低時才給予對癥治療，患者在隨后的化療期間患者均耐受。

[1] 楊廷旭,夏銘,苗龍,等.XELOX 與FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌的近期療效對比[J].臨床合理用藥,2010,3(20)：91-92.

[2] 孫燕,管忠震,金懋林,等.奧沙利鉑單藥或與氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸鈣聯合應用治療晚期大腸癌Ⅲ期臨床試驗報告 [J].癌癥雜志,1999,18(3)：237-240.

[3] D’Andre SD,Sargent DJ,Cha SS,et al.5-Fluorouracil-based chemotherapy for advancedcolorectal cancer in elderly pati-ents：A North Central Cancer Treatment Group Study[J].Clin Colorectal Cancer,2005,4：325-331.

[4] Goldberg RM,Tabah-Fisch I,Bleiberg H,et al.Pooledanalysis of safetyand efficacy of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin administered bimonthly in elderlypatients withcolorectalcancer[J].J Clin Oncol,2006,24(25)：4085-4090.

[5] Arkenau HT,Arnold D,Cassidy J,et al.Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer：apooled analysisofrandomizedtrials[J].JClinOncol,2008,26(36)：5910-5919.

[6] 陳占紅,黃健,樓彩金,等.巨和粒治療惡性腫瘤化療后血小板減少的臨床研究 [J].浙江臨床醫學,2007,9(4)：445-446.