動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究

郭亞潘 孫鵬程 陸玨清 朱碧云 孫敬 張鑫

隨著腫瘤普的變化，結(jié)直腸癌的患病率近年來呈逐年增高的趨勢[1]，已經(jīng)成為威脅我國居民健康的重大疾病。2015年，我國結(jié)直腸癌新增病例37.63萬人，死亡19.1萬人[2]。肝臟是結(jié)直腸癌最主要的轉(zhuǎn)移器官，約15%～25%的患者在確診時即發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，另15%～25%原發(fā)灶得以根治切除的患者還將發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[3]。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的重要原因，未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間僅6.9個月，不可切除（或局部消融）患者的5年生存率接近為零[3]。

肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作為轉(zhuǎn)移性肝癌的重要治療方法[4]，已在臨床上廣泛應用，有助于延長患者的疾病無進展時間和總體生存時間。然而，TACE的技術細節(jié)尚未標準化，存在許多變異，特別是化療藥物的選擇和灌注時間，直接影響到療效的提高。盡管指南規(guī)定，TACE中動脈灌注化療藥物的時間不應小于20 min[5]。但實際工作中，往往采用徒手推注的方法，難以精確控制化療藥的灌注時間。動脈熱灌注化療是利用恒溫灌注泵，將化療藥物加熱后灌注到血管、胸腹腔的新技術，可精確控制化療藥物的灌注時間。我科將兩者結(jié)合起來，開展了動脈熱灌注聯(lián)合超選擇栓塞治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的工作，取得了較好的效果。

對象與方法

一、研究對象

選取2014年1月—2016年7月我科診治的39例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中男27例，女12例，年齡 34～85 歲，平均（61.6±12.1）歲。所有患者均經(jīng)腸鏡活檢或外科手術獲得病理診斷，并且符合肝轉(zhuǎn)移癌的CT或MR表現(xiàn)。其中，右半結(jié)腸癌8例，左半結(jié)腸癌16例，直腸癌15例。所有患者的ECOG評分0～2分，肝功能Child-Pugh分級為A或B級，血小板計數(shù)大于50×109/L，白細胞水平大于3.5×1012/L，病灶體積占肝臟的75%之內(nèi)。35例患者曾有手術史，其中原發(fā)灶切除19例，姑息性造瘺術16例。所有患者都經(jīng)外科醫(yī)生會診，無再次外科手術機會。

早期（2014年1月—2015年6月）病例采用傳統(tǒng)的TACE治療，共17例，作為對照組。后期（2015年7月—2016年7月）病例采用動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞的新方法，共22例，作為研究組。

二、手術方法

所有患者術前行腹部增強CT、血常規(guī)、肝腎功能、出凝血時間等檢查，簽署知情同意書，并進行手術過程及術后注意事項的宣教。手術于局麻監(jiān)護，西門子Artis one數(shù)字減影血管造影（Digital Subtraction Angiography,DSA）機引導下完成。

1.研究組：進行動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞。改良Seldinger法穿刺股動脈，置入導管鞘，首先將導管選擇至腸系膜上動脈，DSA造影（3 ml/s，8 ml）了解腫瘤染色及門靜脈通暢情況（延遲期）、以及是否存在迷走肝右動脈。導管尾端通過延長管連接至恒溫灌注泵（珠海和佳醫(yī)療設備股份有限公司HGC-3000），灌注1/2的化療藥物（圖1A）。然后將導管選擇至肝固有動脈，DSA造影（3 ml/s，5 ml）了解肝內(nèi)病灶染色情況，同法灌注1/2的化療藥物（圖1B）?；熕幬锏倪x擇依據(jù)體表面積：奧沙利鉑130 mg/m2、雷替曲塞3 mg/m2。腸系膜上動脈、肝固有動脈各灌注總量的1/2，每處灌注時間為1 h，溫度設定在51℃。肝固有動脈熱灌注化療后，使用微導管（MC-PE27131，泰爾茂公司）超選擇至病灶供血動脈，對于彌漫性病灶，分別超選擇至左、右側(cè)肝動脈。超液態(tài)碘化油混合10 mg吡柔比星，反復混合，形成均勻乳劑。經(jīng)微導管進行超選擇栓塞（圖1C），視腫瘤大小、數(shù)量決定栓塞劑量。栓塞碘油后，追加栓塞明膠海綿顆粒少許，至腫瘤供血動脈呈殘干樣（圖1D）。

圖1 動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞

2.對照組：進行傳統(tǒng)TACE。操作過程及化療藥物用量同研究組。但不用恒溫灌注泵，而采用注射器手工灌注化療，化療灌注時間5～10 min。

所有患者圍手術期予以抗酸、保肝、止嘔等治療。間隔4～6周重復治療1次，連續(xù)2～6次。第2次及以后的治療，如肝動脈造影未見腫瘤染色，則僅進行動脈（熱）灌注化療，而不進行栓塞。

三、療效評價

所有患者連續(xù)2次治療后30 d行增強CT檢查，與術前增強CT的基線水平比較，以改良實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）進行近期療效評價[6-7]。選取肝內(nèi)2個可測量的最大病灶為靶病灶，術前以動脈期靶病灶最長徑之和為基線，評價時再次測量靶病灶動脈期強化部分的最長徑之和，但液化壞死和碘油聚集區(qū)不計算在內(nèi)。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶動脈期強化消失；部分緩解（partial response，PR）：與基線相比，靶病灶存活腫瘤最長徑總和縮小 30%以上；進展（progressive disease，PD）：靶病灶存活腫瘤最長徑總和增加20%以上并長徑絕對值增加5 mm以上，和/或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶縮小未達PR或增加未至PD。結(jié)果由2名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師獨立評價，如意見有分歧，集體閱片以達共識。以CR、PR之和占所有患者的百分比為客觀有效率（objective response rate，ORR），以 CR、PR、SD 之和占所有患者的百分比為臨床獲益率（clinica benifit rate，CBR）。

患者出院后，門診及電話隨訪，以1年生存率作為主要終點評價遠期療效。不良反應按照WHO毒性分級標準評定，每次治療后均進行不良反應評價。

四、統(tǒng)計學分析

應用SPSS19.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗。生存率采用Kaplan-Meier法計算，使用Log-rank χ2檢驗進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組患者的基本臨床特征比較

兩組患者在性別、年齡、原發(fā)灶部位、ECOG評分、Child-Pugh分級、肝內(nèi)靶病灶直徑、肝外轉(zhuǎn)移灶、外科手術史等方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

二、近期療效

連續(xù)兩次治療后30 d，根據(jù)mRECIST標準，研究組6例PR、12例SD、4例PD，對照組4例PR、9例SD、4例PD。兩組ORR、CBR差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表 2。典型病例見圖 2。

三、遠期療效

截至2017年7月，39例患者中34例實現(xiàn)隨訪，5例失訪，其中研究組3例，對照組2例。以Kaplan-Meier法計算1年生存率，研究組為63.2%（12/19），對照組為46.7%（7/15）。經(jīng)Log-rank檢驗，兩組總生存期（overall survival，OS）差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝16．793，P＜0．05）。

四、不良反應

患者的不良反應主要為惡心、嘔吐、右上腹疼痛及發(fā)熱（39℃以下，持續(xù)1~3 d），經(jīng)對癥處理后緩解或消失。兩組術后30 d內(nèi)均無死亡病例，均未有因不良反應而推遲下一周期治療者。兩組患者都未出現(xiàn)血管痙攣、閉塞等操作并發(fā)癥，未出現(xiàn)Ⅲ級以上血液毒性反應，未出現(xiàn)肝膿腫、肝破裂出血等介入相關的嚴重并發(fā)癥。

圖2 典型病例（男性，42歲，結(jié)腸低分化腺癌術后）接受動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞治療前后的CT表現(xiàn)

表2 兩組的客觀有效率、臨床獲益率比較

討 論

肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點和難點[3]。對于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，TACE是重要的治療方法，已在臨床上廣泛應用[8]。然而，TACE的技術細節(jié)尚未標準化[9]。盡管指南規(guī)定，TACE中動脈灌注化療藥物的時間不應小于20 min[5]。但實際工作中，往往采用徒手推注的方法，難以精確控制化療藥的灌注時間，在一定程度上影響了療效的提高。

動脈熱灌注化療是利用恒溫灌注泵，將化療藥物加熱后灌注到血管、胸腹腔的新技術，可精確控制化療藥物的灌注時間，同時結(jié)合了熱療的優(yōu)勢。2015年7月起我科在TACE手術中，引入了恒溫灌注泵，將動脈灌注時間精確控制到2 h，并有機結(jié)合熱療，起到了“一石二鳥”的作用[10-11]。本研究中，研究組的客觀有效率和臨床獲益率與對照組無顯著差異，但研究組患者的1年生存率顯著高于對照組（63.2%vs.46.7%），說明對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞的新方法較傳統(tǒng)的TACE能夠達到更好的效果。

與以往文獻[12]相比，本研究中無論研究組還是對照組，1年生存率都相對較低，這與患者分期較晚有密切關系。本組中研究組68.2%（15/22）的患者伴有肺、腹腔淋巴結(jié)等肝外轉(zhuǎn)移灶，而對照組這一比例也高達64.7%（11/17）。兩組患者的肝內(nèi)靶病灶直徑（指可測量的最大兩枚病灶直徑和）高達（12.0±2.2）cm 和（11.5±1.2）cm。別外，兩組患者中各有 4例患者的ECOG評分為2分。盡管如此，研究組的1年生存率顯著高于對照組，可以證明新方法的遠期效果優(yōu)于傳統(tǒng)TACE。

與原發(fā)性肝癌不同，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移本質(zhì)上是對化療敏感的腫瘤，因此化療藥物的選擇十分重要。本組病例，我們選擇了奧沙利鉑+雷替曲塞的方案，是基于以下原因考慮的。首先，雷替曲塞是喹唑啉葉酸鹽類似物，可通過抑制胸腺嘧啶合成酶（TS）起作用，也可通過還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體被細胞主動攝取，進入細胞后快速完全被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。而這些多聚谷氨酸類化合物具有比雷替曲塞更強的TS抑制作用，可在細胞內(nèi)潴留從而長時間的發(fā)揮細胞毒作用[13]。因此，與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞的抗腫瘤作用時間更長，理論上更適合動脈用藥。其次，隨機對照研究表明對于含5-氟尿嘧啶方案失敗的復發(fā)結(jié)直腸癌患者，奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞的方案也可使患者獲益[13]。而本組中無論研究組還是對照組，在我科接診之前都接受過多次化療，屬于一線治療失敗患者。

兔VX2肝癌模型的實驗研究表明，經(jīng)肝動脈進行60℃的熱灌注化療，腫瘤組織內(nèi)的溫度可達43~45℃[14]。但是，過高的溫度可能導致血管痙攣、內(nèi)皮損傷等不良反應。為了安全，我們選擇了廠家推薦的51℃，這也是文獻中臨床研究經(jīng)常報道的溫度。實際工作中，我們在動脈熱灌注過程中，采取間斷透視的方法，確保導管頭端位置良好。研究組22例患者，熱灌注后的造影及下一周期治療中的造影都未發(fā)現(xiàn)血管痙攣、閉塞等現(xiàn)象。并且，研究組的不良反應也主要是栓塞后綜合征，相對于對照組并未出現(xiàn)新的不良反應。這說明在肝動脈及腸系膜上動脈進行51℃的熱灌注化療是安全可行的。

本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少。動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的優(yōu)勢，還需要高質(zhì)量的隨機對照研究來證實。另外，動脈熱灌注的具體細節(jié)，例如溫度、時間、灌注模式（持續(xù)&脈沖）的選擇，也需要進一步研究。總之，動脈熱灌注化療聯(lián)合超選擇栓塞是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的安全有效的方法，遠期療效優(yōu)于傳統(tǒng)的TACE，值得臨床推廣應用。

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