TIPS術(shù)后短期總膽紅素顯著升高的相關(guān)因素分析及其對生存預(yù)后的影響

陳斯良 胡朋 林志鵬 趙劍波

門靜脈高壓癥主要是由各種原因所致的肝硬化引起的，常見的癥狀有胃底食管靜脈曲張、腹水、脾功能亢進(jìn)等。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）指在門靜脈與下腔靜脈之間建立分流道以降低門靜脈壓力，能有效地控制門靜脈高壓及其并發(fā)癥，具有微創(chuàng)、適應(yīng)證廣、并發(fā)癥少、恢復(fù)良好等特點[1]。隨著聚四氟乙烯覆膜支架的應(yīng)用，術(shù)后分流道的通暢率提高，TIPS臨床應(yīng)用越來越廣泛。但是TIPS術(shù)后大部分患者肝功能在短期內(nèi)會受到損害，這可能與術(shù)中機(jī)械性損傷以及術(shù)后門靜脈血分流有關(guān)[2]。總膽紅素是反映肝功能的重要指標(biāo)之一，既往有多篇文獻(xiàn)報道TIPS術(shù)前總膽紅素水平可作為術(shù)后患者生存狀況的預(yù)測因素，且術(shù)后早期總膽紅素較術(shù)前顯著升高[3-5]。但關(guān)于術(shù)后早期膽紅素升高的影響因素研究尚少，本研究通過對我院因肝硬化門靜脈高壓失代償期接受TIPS治療的202例患者的臨床資料進(jìn)行分析，主要探討影響TIPS術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素升高的相關(guān)因素，并觀察其升高是否會影響患者的長期生存預(yù)后。

資料與方法

一、臨床資料

選取2009年1月—2015年12月我院收治的因肝硬化門靜脈高壓失代償期接受TIPS治療的患者202例。其中男149例，女53例，年齡19~81歲，平均（50.7±12.2）歲；術(shù)前癥狀分別為食管胃底靜脈重度曲張伴破裂大出血169例，頑固性腹水33例；術(shù)前肝功能Child-Pugh評分為5~12分，平均（7.15±1.12）分，其中A級73例，B級119例，C級10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化門靜脈高壓癥患者，包括食管胃底靜脈曲張破裂大出血和（或）頑固性腹水。其中食管胃底靜脈曲張破裂大出血的定義為：單次嘔血性液體最大量超過300 ml，胃鏡或上消化道鋇餐檢查證實食管或胃底靜脈中重度以上曲張。頑固性腹水的定義為：肝硬化腹水對限鹽及大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d）耐受或無反應(yīng)者；（2）患者年齡≥18 周歲；（3）排除膽汁淤積性肝硬化、溶血性疾病等；（4）無心、肺、腎功能重度不全；（5）無肝癌和其他惡性腫瘤性疾病；（6）無嚴(yán)重廣泛性的門靜脈血栓（>50%的門靜脈堵塞）和門靜脈海綿樣變。

二、TIPS手術(shù)操作

手術(shù)過程參照TIPS臨床技術(shù)指南[6]。主要步驟如下：消毒右側(cè)頸部并穿刺右頸內(nèi)靜脈成功后，將TIPS穿刺系統(tǒng)RUPS-100（美國Cook公司）引入肝靜脈，在X線透視引導(dǎo)下選擇適當(dāng)位置及角度穿刺門靜脈成功后，行直接門靜脈造影并測量壓力；然后使用球囊導(dǎo)管（美國Cook公司）擴(kuò)張肝實質(zhì)穿刺道。根據(jù)肝靜脈與門靜脈的距離定位準(zhǔn)確后先后釋放覆膜支架裸支架（E-luminexx和Fluency Plus，美國Bard公司），再次使用球囊擴(kuò)張支架分流道；最后再次造影并復(fù)測門靜脈主干壓力。對造影顯示有明顯曲張的胃冠狀靜脈及所屬食管胃底靜脈者，將導(dǎo)管插入胃冠狀靜脈等側(cè)支血管，并采用相應(yīng)直徑大小的栓塞彈簧鋼圈（美國Cook公司）行曲張靜脈栓塞術(shù)，直至造影顯示胃冠狀靜脈及所屬食管胃底靜脈完全閉塞或明顯減慢。支架直徑均選擇8 mm；測量肝靜脈與下腔靜脈匯合點到門靜脈刺點的距離再加上1 cm，作為覆膜支架的長度；在覆膜支架基礎(chǔ)上加2 cm作為裸支架長度；先放置裸支架，要求遠(yuǎn)心端置入門靜脈內(nèi)2 cm，近心端達(dá)肝靜脈與下腔靜脈匯合點；覆膜支架放置時遠(yuǎn)心端保留門靜脈內(nèi)的2 cm裸支架，近心端與裸支架近似平齊即可。

三、圍手術(shù)期處理

患者術(shù)前完善相關(guān)檢驗檢查，包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、心功能以及凝血功能等，術(shù)前影像學(xué)檢查明確肝硬化門靜脈高壓診斷，同時了解門靜脈系統(tǒng)和肝靜脈的空間關(guān)系，以及是否存在廣泛性血栓，并排除肝臟腫瘤。曲張靜脈破裂出血患者均給予質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素等藥物進(jìn)行抑酸、止血治療，使用門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防肝性腦病（hepatic encephalopathy,HE），同時積極補(bǔ)液、輸血，糾正或預(yù)防休克。頑固性腹水患者可補(bǔ)充人血白蛋白，使用利尿藥，若腹水量較多可行腹腔穿刺引流。患者術(shù)后第3天、第7天常規(guī)行實驗室檢查。對于術(shù)前血小板>80×109/L的患者行抗血小板聚集治療（波立維：75 mg/次，1次/d，療程為6個月）。所有患者術(shù)后服用乳果糖（15 ml/次，2～3 次/d）、控制蛋白質(zhì)攝入量以預(yù)防HE，同時行對癥保護(hù)肝功能治療。

四、隨訪

患者于術(shù)后第1、3、6、12個月定期門診隨訪復(fù)查，了解患者有無門靜脈高壓癥狀加重或復(fù)發(fā)，常規(guī)行實驗室檢查、彩色多普勒超聲檢查以了解患者肝腎功能及分流道通暢情況。此后每年隨訪1次，獲取中遠(yuǎn)期生存情況及并發(fā)癥發(fā)生情況。失訪病例以最后一次復(fù)查時間作為隨訪終點。

五、患者分組設(shè)定

術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素顯著升高定義為TIPS術(shù)后1周內(nèi)總膽紅素為術(shù)前的2倍；根據(jù)術(shù)后早期是否出現(xiàn)總膽紅素升高分為兩組：A組106例為總膽紅素未顯著升高組，B組96例為總膽紅素顯著升高組。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料用率和百分比表示。總膽紅素未顯著升高組和總膽紅素顯著升高組的臨床指標(biāo)比較采用χ2檢驗或t檢驗，將兩組比較得來差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多元非條件logistic回歸分析，分析影響TIPS術(shù)后短期總膽素顯著升高的相關(guān)因素。采用Kaplan-Meier檢驗分析TIPS術(shù)后短期總膽素顯著升高與否對術(shù)后分流道通暢率、HE發(fā)生率及生存率的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、TIPS治療后的臨床效果

202例患者均成功建立肝內(nèi)門腔支架分流道。門靜脈壓力術(shù)前為（24.2±5.1）mmHg，術(shù)后為（14.6±4.3）mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=17.33，P＜0.01）。術(shù)后隨訪時間為4～92個月，平均為（38.22±19.43）個月。因上消化道出血為主進(jìn)行治療的患者，癥狀均得到及時控制；3例患者術(shù)后1周內(nèi)死亡，其中1例為急性肝功能衰竭，2例為上消化道再出血搶救無效。4例患者上消化道再出血經(jīng)內(nèi)科治療（口服抑制胃酸和止血藥物）后停止。6例患者術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)重度HE（III-IV級），予限制蛋白質(zhì)攝入、服用乳果糖、清潔灌腸等處理后癥狀減輕或消失；2例患者術(shù)后腹水無減少，補(bǔ)充白蛋白及使用利尿劑后腹水明顯減少。

二、術(shù)后總膽紅素顯著升高情況

TIPS術(shù)前總膽紅素為（23.27±18.67）μmol/L，術(shù)后2周升至（36.52±28.17）μmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.461，P＜0.01）。術(shù)后 1周內(nèi)總膽紅素顯著升高有96例，發(fā)生率約為47.5%（96/202）。

三、總膽紅素未顯著升高組和顯著升高組的臨床資料比較

B組患者的年齡、術(shù)前總膽紅素、術(shù)前Child-Pugh評分、肝內(nèi)支架分流道長度均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的門靜脈高壓病因、門靜脈穿刺位置、術(shù)后門靜脈分支顯影情況以及分流道支架類型比例差異也均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

四、術(shù)后短期總膽紅素顯著升高的多元非條件logistic回歸分析

以術(shù)后短期總膽紅素為應(yīng)變量（Y，未顯著升高即A組=0，顯著升高即B組=1），以表1中的變量及術(shù)前肝性腦病、術(shù)前白蛋白、術(shù)前凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、術(shù)前國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）、術(shù)前肌酐、術(shù)前終末期肝病模型（model for end-stage liver diease,MELD）評分、門靜脈血栓情況等為自變量（X，其中數(shù)值變量以原始數(shù)值納入，分類變量的具體賦值見表2），進(jìn)行多元非條件logistic回歸分析，結(jié)果示術(shù)前總膽紅素高、術(shù)前Child-Pugh評分高、肝內(nèi)支架分流道長度長為術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素顯著升高的危險因素（OR 值分別為 10.414、5.744、6.243，P＜0.01），術(shù)后門靜脈分支顯影支數(shù)越多為術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素顯著升高的保護(hù)因素（OR=0.434，P＜0.05），見表3。

表1 A組和B組的臨床資料比較

表2 Logistic回歸分析中分類變量的賦值表

五、術(shù)后隨訪結(jié)果

1.分流道通暢率：隨訪期間兩組支架分流道累積狹窄率為25.2%（51/202），其中A組為27.4%（29/106），B 組為 22.9%（22/96）。Kaplan-Meier分析顯示TIPS術(shù)后兩組分流道累積通暢率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.02，P=0.887），見圖1。臨床表現(xiàn)為門靜脈高壓癥狀復(fù)發(fā)及彩超檢查提示支架內(nèi)無血流信號。支架分流道狹窄原因包括支架打折成角、血栓形成、假性內(nèi)膜增生。51例狹窄患者中44例患者行TIPS原位復(fù)通；3例行平行TIPS術(shù)；2例采用內(nèi)科治療后癥狀緩解或消除；2例搶救無效死亡。上述44例復(fù)通患者中，隨訪期間出現(xiàn)二次狹窄2例，次級分流道通暢率為95.5%（42/44）。

2.HE發(fā)生率：隨訪期間兩組累積HE發(fā)生率為31.7%（64/202），其中 A 組為 34.0%（36/106），B 組為29.2%（28/96）。Kaplan-Meier分析顯示TIPS術(shù)后兩組的HE累積發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.016，P=0.898），見圖 2。64 例發(fā)生 HE 患者中、輕度（I、II期）51例，經(jīng)內(nèi)科治療后均明顯緩解，但癥狀仍反復(fù)出現(xiàn)，需不定期內(nèi)科處理；重度（III、IV期）13例，經(jīng)內(nèi)科處理部分患者癥狀緩解，其中2例治療無效死亡。

表3 多元非條件Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 Kaplan-Meier分析顯示兩組分流道累積通暢率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.02，P=0.887）

圖2 Kaplan-Meier分析顯示兩組未發(fā)生HE比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.016，P=0.898）

3.病死率：隨訪期間兩組的累積病死率為20.8%（42/202），其中 A 組為 16.0%（17/106），B 組為26.0%（25/96）。Kaplan-Meier分析顯示TIPS術(shù)后A組累積生存率高于B組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=4.528，P=0.033），見圖3。其中31例（A組14例，B組17例）死于終末期肝病伴多器官功能衰竭，9例（A組3例，B組6例）死于上消化道再出血搶救無效，2例（均為B組）死于重度HE治療無效；隨訪期間3例死于心腦血管疾病，未納入以上病死率計算。

圖3 Kaplan-Meier分析顯示TIPS術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素未顯著升高組的生存率高于顯著升高組（χ2=4.528，P=0.033）

討 論

TIPS能有效的控制門靜脈高壓及其并發(fā)癥，止血效果明顯，然而患者生存率并未得到提高[7-8]。隨著嚴(yán)重門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥得到有效控制，肝功能衰竭成為終末期肝硬化患者TIPS術(shù)后的主要死亡原因。TIPS術(shù)后大多數(shù)患者肝功能受到損害，因此，如何改善患者TIPS術(shù)后的肝功能及生存狀況，是目前肝硬化門脈高壓治療需要解決的問題。總膽紅素是反映肝功能的重要指標(biāo)之一，既往有多篇文獻(xiàn)報道TIPS術(shù)前總膽紅素水平可作為術(shù)后患者生存的預(yù)測因素[3-5]，且患者在TIPS術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素升高更為顯著，但對其術(shù)后早期顯著升高的影響因素研究尚少。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前總膽紅素水平較高、術(shù)前Child-Pugh評分高、肝內(nèi)支架分流道長度長是術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素升高的危險因素，術(shù)后門靜脈分支顯影支數(shù)多是保護(hù)因素。

術(shù)前總膽紅素水平及Child-Pugh評分較高均提示患者肝功能及肝臟儲備相對較差[9-10]，當(dāng)受到TIPS術(shù)中機(jī)械性損傷及術(shù)后門靜脈血分流的影響后，肝功能更容易受到損傷，相應(yīng)的肝臟代謝功能也會受到影響，因此，術(shù)后短期內(nèi)容易出現(xiàn)膽紅素顯著升高現(xiàn)象。

肝內(nèi)支架分流道長度較長者，容易出現(xiàn)TIPS術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素顯著升高。分析原因有可能是肝實質(zhì)內(nèi)覆膜支架會阻斷部分肝內(nèi)膽管，導(dǎo)致部分膽汁無法排泄，相應(yīng)的總膽紅素也會隨之升高，而肝內(nèi)支架越長，則越容易出現(xiàn)上述情況。

若術(shù)后門靜脈分支顯影情況良好，尤其是門靜脈左右分支均顯影，則不容易出現(xiàn)TIPS術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素顯著升高。TIPS術(shù)中建立覆膜支架門腔分流道，會導(dǎo)致部分門靜脈血直接進(jìn)入腔靜脈，而進(jìn)肝血流減少，從而導(dǎo)致肝功能損傷[11-12]。建立覆膜支架分流道后造影，若門靜脈左右分支均顯影，提示保留部分進(jìn)肝血流，則術(shù)后肝功能損傷相對較小。若門靜脈左右分支均不顯影，提示門腔分流量較多，一方面分流使肝功能損傷，另一方面間接膽紅素不能被肝臟合成而直接排泄，最終導(dǎo)致總膽紅素升高。

對入組患者進(jìn)行長期隨訪結(jié)果顯示術(shù)后短期內(nèi)總膽紅素升高與否對術(shù)后累積分流道通暢率及HE發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，而對術(shù)后長期生存率則有顯著差異，其中術(shù)后短期總膽紅素顯著升高組比未顯著升高組患者的累積生存率低。術(shù)后短期總膽紅素顯著升高，一方面提示術(shù)后肝功能損傷，另一方面則提示門腔分流量較大，則術(shù)后長期較容易出現(xiàn)終末期肝功能衰竭。A、B兩組術(shù)后終末期肝功能衰竭死亡率分別為82.4%（14/17）及68.0%（17/25），由此可見術(shù)后短期總膽紅素顯著升高者更容易出現(xiàn)術(shù)后肝功能衰竭。

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