Ⅱ～Ⅲ期直腸癌新輔助同期放化療116例療效分析

阮寒光，汪 華，熊 娟

直腸癌是全世界常見的消化道惡性腫瘤，是癌癥相關死亡的主要原因之一［1，2］。 Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期直腸癌患者在臨床上所占比例較大，具有復發率高、保肛率低。近十年隨著放療技術發展及新藥的開發，局部晚期直腸癌治療模式亦同樣發生變化。多項臨床研究數據支持推薦進行術前同步新輔助放化療，不提倡單純新輔助化療或放療。該治療模式可達到腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達到病理完全緩解，減少盆腔復發及遠處轉移，提高保肛率目的［3-5］。目前結合患者自身臨床因素特點來預測新輔助放化療療效是近年來研究的熱點［6，7］。該研究旨在通過分析新輔助放化療前臨床分期、區域淋巴轉移、直腸脈管受侵（extramural venous invasion，EMVI）、癌胚抗原（carcinoembryonic antiget，CEA）、腫瘤占直腸周長比、腫瘤部位、放化療后療效及化療方案等資料，探討其表達及水平與療效的關系，評價其對預測局部晚期直腸癌術前放化療療效的臨床意義，為局部晚期直腸癌術前個體化治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集筆者所在醫院2010年1月—2015年12月收治的局部直腸癌新輔助放化療具有完整資料記錄的患者116例。入選標準：患者在治療前經過CT、直腸內超聲（endorectal ultrasonography，ERUS）、彌散加權磁共振成像、評估為局部進展期（T3-4和/或N+）；明確病理組織學；初治患者；具有完整病例資料；完成預期治療計劃。排除標準：病理證實為非直腸腺癌；治療前已證實出現遠處轉移；合并心肺疾病。全組患者中男69例，女47例；≤65歲72例，＞65歲44例，中位年齡57歲；EMVI陽性31例，陰性85例；臨床分期（AJCC2007版）Ⅱ期51例，Ⅲ期65例；CEA水平＜5 ng/ml 28例，≥5 ng/ml 67例；腫瘤占周長比≤1/2 68例，＞1/2 48例；FOLFOX方案57例、Xelox方案59例。見表1。

表1 患者一般臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 局部放射治療 腫瘤及區域淋巴結靶區（GTV及GTVnd）給予50 Gy/25次，臨床靶區劑量CTV給予45 Gy/25次，常規分割，5次/周。臨床靶區范圍包括直腸腫瘤原發病灶、陽性淋巴結及盆腔內淋巴結引流區域。CT模擬定位，充盈膀胱，放療前膀胱尿量定量，采用俯臥體位。放療計劃采用束流調強放療 （intensity modulated radiation therapy，IMRT），直線加速器能量采用6MV X線。

1.2.2 全身化療方案 同期放化療及輔助化療中化療方案采用Xelox及FOLFOX4方案。化療第一天開始行局部放療，同期放化療期間共行2周期化療，間歇期行1周期化療，術后行3周期化療，最多不超過6周期化療。放、化療治療期間出現不良反應全程給予對癥支持。所有患者行全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）原則進行直腸癌根治術。記錄放化療后臨床治療療效評價，同時給予術后病理分期。

1.3 隨訪 隨訪通過患者來院就診門診資料、電話回訪的方式進行，隨訪截止時間為2016年12月30日。隨訪內容為首次復發的部位和時間，生存死亡情況和病死原因。無病生存時間定義為開始治療到腫瘤局部復發轉移、隨訪截止或患者病死的時間，總生存時間定義為開始治療到患者病死或隨訪截止的時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析。采用Kaplan-Meier計算總體生存率和無病生存率，采用Log-rank法檢驗進行單因素預后分析。采用Cox回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 全組患者預定治療方案行術前同期放化療及手術治療。其中1例未完成局部放療出現腫瘤局部疾病進展，改行手術治療。同期放化療后進行近期療效評價：臨床完全緩解（CCR）30例，部分緩解（PR）65 例，穩定（SD）16 例，疾病進展（PD）5例，術后其中病理完全緩解（PCR）28例。臨床有效率DCR（CCR+PR+SD）為 88.1%，病理完全緩解率為24.1%。

2.2 整體生存 （orerall survival，OS） 全組生存時間2～80個月，中位生存時間為64個月，5年OS為62.1%（圖1）。單因素分析顯示腫瘤生長部位（P=0.007）、腫瘤占整個直腸周長比 （P=0.001）、EMVI（P=0.000）、放化療后是否 PCR（P=0.001）與 OS 有關。而性別（P=0.156）、年齡（P=0.091）、臨床分期（P=0.507）、化療方案（P=0.593）、CEA 水平（P=0.787）均對OS無影響；多因素分析顯示腫瘤生長部位、腫瘤占整個直腸周長比、EMVI、放化療后是否完全緩沖（PCR）是影響OS的獨立預后因素。見表2、3。

表2 影響OS及PFS的單因素分析

2.3 無病生存率（DFS） 全組無進展生存時間1～76個月，中位生存時間為53個月，5年PFS為57.7%（圖2）。單因素分析顯示腫瘤生長部位 （P=0.004）、腫瘤占整個直腸周長比 （P=0.001）、EMVI（P=0.000）、放化療后是否 PCR（P=0.002）與 DFS 有關。而性別（P=0.780）、年齡（P=0.582）、臨床分期（P=0.083）、化療方案（P=0.571）、CEA 水平（P=0.053）均對DFS無影響；多因素分析顯示腫瘤生長部位、腫瘤占整個直腸周長比、EMVI、放化療后是否完全緩沖 （PCR）同樣是影響無病生存期 （disease-free survival，DFS）的獨立預后因素。 見表 2、4。

圖 1 患者總生存（OS）曲線

圖 2 患者無病生存（DFS）曲線

表3 影響OS的多因素分析

表4 影響DFS的多因素分析

3 討論

直腸癌是影響人類健康主要的惡性腫瘤之一，目前我國城市發病率高于農村地區，其發病率與高脂肪及高蛋白飲食有一定關系［8，9］。臨床以大便性狀、便血、便秘等為首發癥狀，臨床就診時約60%～75%直腸癌患者為Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期。在直腸癌治療中，以全直腸系膜切除術（TME）為首的標準治療模式明顯提高了Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的生存率，并且明顯降低了直腸癌術后的局部復發率［1，3，4，10，11］。 近幾年新輔助放化療為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者帶來了更大的收益，目前在臨床實際工作中已得到了廣泛的應用。美國NCCN指南或歐洲ESMO指南均推薦術前放化療聯合TME作為標準的治療模式，并推薦以 5-FU 為基礎的同期化療方案進行化療［12，13］。 Zitt等［14］報道153例局部晚期直腸癌患者，5年DFS與OS率分別為 68.5%和 63.0%。Bosset等［15］納入 1011例患者一項隨機Ⅲ期臨床研究結論顯示：行術前放化療10年DFS與OS率分別為46.4%和50.7%。該研究采用同期放化療進行治療，有效率為88.1%，病理完全緩解率為24.1%，5年OS為62.1%與同類文獻報道結果相似。

目前，隨著對Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的研究不斷深入，且放化療聯合的方式亦日趨多樣化。聯合治療手段多樣化的嘗試，最終仍是以腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達到病理完全緩解，減少盆腔復發及遠處轉移，提高保肛率，提高無疾病生存和總生存，以及提高患者生活質量為目的。臨床醫師已經通過提高化療藥物強度，引入新化療藥物，改變放射治療分割方式等手段的來提高疾病局部率及改善患者總生存［16-19］。上述手段的實施切實給部分患者帶來了疾病局部控制及總生存時間延長方面的收益。但臨床上仍有部分患者存在治療療效不佳，放化療不敏感，預后不良等現象。針對這部分患者，如何預測其治療敏感性是當今術前同步放化療治療局部晚期直腸癌的研究熱點［16，20-26］。 該研究通過分析患者臨床相關資料，探討其表達及水平與療效及預后的關系，從而預測局部晚期直腸癌術前放化療療效及預后。該組患者通過單因素分析顯示，腫瘤生長部位、腫瘤占整個直腸周長比、EMVI、放化療后是否PCR與OS明顯相關（P＜0.05），差異有顯著統計學意義。而性別、年齡、臨床分期、化療方案、CEA水平均對OS無影響（P＞0.05），差異無顯著統計學意義。多因素分析顯示腫瘤生長部位、腫瘤占整個直腸周長比、EMVI、放化療后是否PCR是影響OS的獨立預后因素。其中術后患者達到PCR組患者5年OS為95.7%，未達到PCR組患者5年OS則為46.7%。患者術后是否達到PCR是影響能否長期生存的主要因素之一。同樣通過分析上述臨床因素對患者DFS的影響得出了相同的結論。lu jy等［27］納入138例患者進行回顧性分析顯示：67%患者達到PCR和腫瘤降期，該類患者5年OS率為94%，而未達到PCR和腫瘤降期患者5年OS率則為67%（P=0.001）。 3年 DFS率分別為 93%和 68%（P=0.000）。 Zitt M等［14］報道經153例局部晚期直腸癌患者，多因素分析其臨床分期、手術時機及同期放化療后降期與預后有關，是獨立的預后因素。2015年紐約一項多中心、Ⅱ期隊列研究，報道了不同的化療周期數亦是影響療效的因素，該研究分別在放化療完成后添加不同周期化療數，研究終點為pCR，結論是增加化療周期數的同時增加了各組患者 pCR 率（P=0.0036）［13］。 Yeo SG 等［28］針對手術后患者ypT0N+/N0與生存預后關系進行報道顯示：5年DFS率與5年OS率分別為88.5%和94.8%，45.2%和72.8%。甚至有報道［20］顯示：在進行常規的新輔助放化療治療后，患者pCR率達到16%，這部分患者5年局部控制率和5年OS率可達100%，5年DFS率為75%。目前相關臨床因素對新輔助同期放化療直腸癌治療療效的報道結果不一，尚無統一結論。有學者認為患者血液環境，如中性粒細胞與淋巴細胞比值、血液黏稠度、血細胞血小板數目等均是影響患者預后的因素［29］。但均缺少大宗臨床研究數據支持。

雖然新輔助放化療治療模式的開展提高了局部進展期直腸癌的治療效果，但臨床上仍然面臨很多問題。局部放療分割方式，化療方案的優化，同期放化療后與手術之間時間的長短，患者血液環境及通過生物分子手段預測治療敏感性均是臨床工作者需要解決的問題。

［1］ BOSSET JF，COLLETTE L，CALAIS G，et al.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355（11）：1114-1123.

［2］ POLANCO P，HUERTA S.Omitting adjuvant chemotherapy in patients with rectal cancer who received neoadjuvant chemoradiation followed by total mesorectal excision and achieved a pathological complete response［J］.Am J Surg，2017，9610（17）：30530-30535.

［3］ KIM JG，SONG KD，KIM SH，et al.Diagnostic performance of MRI for prediction of candidates for local excision of rectal cancer （ypT0-1N0） after neoadjuvant chemoradiation therapy［J］.J Magn Reson Imaging，2016，44（2）：471-477.

［4］ GLYNNE-JONES R，COUNSELL N，QUIRKE P，et al.Chronicle：results of a randomised phase III trial in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation randomising postoperative adjuvant capecitabine plus oxaliplatin（XELOX） versus control［J］.Ann Oncol，2014，25（7）：1356-1362.

［5］ GERARD JP，CONROY T，BONNETAIN F，et al.Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers：results of FFCD 9203［J］.J Clin Oncol，2006，24（28）：4620-4625.

［6］ PUCCI S，POLIDORO C，JOUBERT A et al.Ku70，Ku80，and sClusterin：A cluster of predicting factors for response to neoadjuvant chemoradiation therapy in patients with locally advanced rectal cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2017，97（2）：381-388.

［7］ AWFIK B，MOKDAD AA，PATEL PM，et al.The neutrophil to albumin ratio as a predictor of pathological complete response in rectal cancer patients following neoadjuvant chemoradiation［J］.Anticancer Drugs，2016，27（9）：879-883.

［8］吳良有，李振紅，周奕清，等.中國癌癥防治行動計劃現場調研報告［J］. 中國腫瘤，2012（9），641-643.

［9］陳海珍，陳建國，張蘭鳳，等.腫瘤隨訪現狀與進展［J］.中華疾病控制雜志，2015（05），517-523.

［10］ MANENTI A，RONCATI L，SALATI M，et al.Rectal cancer restaging after neoadjuvant chemoradiation：towards a downstaging score system［J］.J Gastrointest Oncol，2017，8（1）：187-188.

［11］ BELLUCO C，FORLIN M，OLIVIERI M，et al.Long-term outcome of rectal cancer with clinically（EUS/MRI） metastatic mesorectal lymph nodes treated by neoadjuvant chemoradiation：Role of organ preservation strategies in relation to pathologic response［J］.Ann Surg Oncol，2016，23（13）：4302-4309.

［12］王貴玉.結直腸癌NCCN、NICE及ESMO指南的對比分析和解讀［J］.2015（11）：849-853.

［13］ HONG YS，NAM BH，KIM KP，et al.Oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy（ADORE）：an open-label，multicentre，phase 2，randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（11）：1245-1253.

［14］ ZITT M，DEVRIES A，THALER J，et al.Long-term surveillance of locally advanced rectal cancer patients with neoadjuvant chemoradiation and aggressive surgical treatment of recurrent disease：a consecutive single-centre experience［J］.Int J Colorectal Dis，2015，30（12）：1705-1714.

［15］ BOSSET JF，CALAIS G，MINEUR L，et al.Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer：long-term results of the EORTC 22921 randomised study［J］.Lancet Oncol，2014，15（2）：184-190.

［16］ HISANORI SHOJI，MASAHIKO MOTEGI，YOSUKE TAKAKUSAGI，et al.Chemoradiotherapy and concurrent radiofrequency thermal therapy to treat primary rectal cancer and prediction of treatment responses［J］.Oncol Rep，2017，37（2）：695-704.

［17］ JULIO GARCIA-AGUILAR，OLIVER S CHOW，et al.David D SmithEffect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer：a multicentre，phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2015，16（8）：957-966.

［18］ O'CONNELL MJ，COLANGELO LH，BEART RW，et al.Capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment of rectal cancer：Surgical end points from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial R-04［J］.J Clin Oncol，2014，32（18）：1927-1934.

［19］ HALL MD，SCHULTHEISS TE，SMITH DD，et al.Effect of increasing radiation dose on pathologic complete response in rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiation therapy［J］.Acta Oncol，2016，55（12）：1392-1399.

［20］ SAUER R，LIERSCH T，MERKEL S，et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer：results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years［J］.J Clin Oncol，2012，30（16）：1926-1933.

［21］ GMEINER WH，WILLINGHAM MC，BOURLAND JD，et al.F10 inhibits growth of PC3 xenografts and enhances the effects of radiation therapy［J］.J Clin Oncol Res，2014，2（4）：1028-1041.

［22］ NIE K，SHI L，CHEN Q，et al.Rectal cancer：assessment of neoadjuvant chemoradiation outcome based on radiomics of multiparametric MRI［J］.Clin Cancer Res，2016，22（21）：5256-5264.

［23］ YEUNG WW，MA BB，LEE JF，et al.Clinical outcome of neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer at a tertiary hospital［J］.Hong Kong Med J，2016，22（6）：546-555.

［24］ HABR-GAMA A，LYNN PB，JORGE JM，et al.Impact of Organ-Preserving Strategies on Anorectal Function in Patients with Distal Rectal Cancer Following Neoadjuvant Chemoradiation［J］.Dis Colon Rectum，2016，59（4）：264-269.

［25］ LU H，CHU Q，XIE G，et al.Circadian gene expression predicts patient response to neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：10985-10994.

［26］ SMITH JJ，GARCIA-AGUILAR J.Advances and challenges in reatment of locally advanced rectal cancer［J］.J Clin Oncol，2015，33（16）：1797-1808.

［27］ LU JY，XIAO Y，QIU HZ，et al.Clinical outcome of neoadjuvant chemoradiation therapy with oxaliplatin and capecitabine or 5-fluorouracil for locally advanced rectal cancer［J］.J Surg Oncol，2013，108（4）：213-219.

［28］ YEO SG，KIM DY，KIM TH，et al.Pathologic complete response of primary tumor following preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer：long-term outcomes and prognostic significance of pathologic nodal status（KROG 09-01）［J］.Ann Surg，2010，252（6）：998-1004.

［29］ VIGNALI A，dE NARDI P.Multidisciplinary treatment of rectal cancer in 2014：where are we going?［J］.World J Gastroenterol，2014，20（32）：11249-11261.