非生物人工肝支持系統(tǒng)的臨床應用現(xiàn)狀及進展

張秀靈+牟春燕+李武

摘 要：肝衰竭作為臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高，其治療包括內(nèi)科綜合治療、非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療、肝移植和生物干細胞移植等。作為早中期肝衰竭患者過渡到肝移植的重要治療方法，非生物型人工肝目前已得到國內(nèi)外的認可與廣泛應用。本文重點對常用的非生物型人工肝治療方式進行綜述。

關鍵詞：肝衰竭；非生物型人工肝支持系統(tǒng)；血漿置換

中圖分類號：R318.14 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.014

文章編號：1006-1959（2018）02-0040-03

Abstract：As a common clinical syndrome of severe liver disease，liver failure is extremely fatal.Its treatment includes comprehensive medical treatment，non-biological artificial liver support system， liver transplantation and biological stem cell transplantation.As an important treatment for the transition from early liver failure patients to liver transplantation，non-biological artificial liver has now been recognized and widely used at home and abroad.This article focuses on the commonly used non-biological artificial liver treatment are reviewed.

Key words：Liver failure；Abiotic artificial liver support system；Plasma exchange

對于重型肝炎晚期或暴發(fā)性肝衰竭患者，非生物型人工肝不能明顯提高患者生存率，但能為患者贏取時間接受肝移植治療，對提高肝移植成功率具有重要意義。肝衰竭特征是肝功能迅速受損、并可伴肝性腦病、多器官功能衰竭等，其病死率極高。但因肝細胞強大的再生能力，讓非生物型人工肝為肝衰竭的治療爭取到寶貴的時間。且近年非生物型人工肝治療重型肝炎在國內(nèi)得到廣泛開展，國內(nèi)外文獻也已證實非生物型人工肝能去除血液中的部分毒性物質(zhì)，改善臨床癥狀，提高重型肝炎早期或中期患者的好轉(zhuǎn)治愈率。針對現(xiàn)今血源短缺的現(xiàn)狀及不同病因、病情，其治療方案不盡相同，療效及評價不一。

1我國常用非生物型人工肝機制

1.1血漿置換（PE） 最初及最基本治療模式，分為離心式及膜性，后者多被采用，為大孔徑（0.3 μm）中空纖維膜分離技術，濾出血液中有毒成分并丟棄，并將新鮮冰凍血漿與膜內(nèi)扣留的血液有形成分一起輸回體內(nèi)。可補充肝衰竭所需必需物質(zhì)（如凝血因子），并可針對性糾正肝衰竭所致代謝紊亂，缺點是血漿需求量大（約2000～3000 ml），現(xiàn)階段血源緊缺的現(xiàn)狀并不適用，且不能有效清除中小分子物質(zhì)。PE 還會造成丟失血漿中的有益物質(zhì)，且異體血漿的輸入容易造成血漿過敏反應，從而抑制肝細胞再生等[1]。

1.2選擇性血漿置換（FPE） 常選用蛋白篩選系數(shù)在普通血漿分離器與血濾器之間的分離器，選用蛋白篩選系數(shù)在0.87，在清除白蛋白結(jié)合毒素時，可保持水、電解質(zhì)平衡與血流動力學穩(wěn)定，并可相對保留凝血因子及肝細胞生長因子，較PE而言，每次治療可節(jié)約20%～25%的血漿使用量[2]。

1.3血漿灌流 血液灌流（HP）、血漿灌流（PP）、特異性膽紅素吸附（PBA）皆是利用吸附介質(zhì)（活性炭、樹脂等）清除肝衰竭相關毒素（膽紅素吸附，特異性膽紅素吸附本質(zhì)也是PP）。

1.3.1血液灌流（HP） 多清除肝衰竭時致肝昏迷的物質(zhì)（芳香族氨基酸、γ-GABA、短鏈脂肪酸），但因易引起低血壓及血小板減少等不良反應，故現(xiàn)暫不推薦肝衰竭治療中使用。

1.3.2血漿灌流（PP） PP為血液灌流的改良版，是使用分離技術將血漿濾出，并選用具有選擇性吸附器進行吸附，現(xiàn)常用的為：①中性樹脂吸附：對分子量為500～3000的肝性腦病物質(zhì)有吸附作用，且對炎癥介質(zhì)（如內(nèi)毒素、細胞因子等）及膽紅素有一定的吸附作用；②陰離子樹脂膽紅素吸附：對膽紅素有特異吸附作用的灌流器，亦可吸附少量膽汁酸，對其他代謝物質(zhì)吸附作用小，一般僅限使用在PP中。PP優(yōu)點為不破壞血液中的有形成分，避免了血細胞不良反應。張愛民等[3]對35例68例次乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）的患者行人工肝治療，分為對PE聯(lián)合恩替卡韋組（對照組）及PE、PP聯(lián)合恩替卡韋組（治療組），療效對比顯示，HBV-DNA下降水平及生存率好轉(zhuǎn)率無明顯差異，但凝血酶原活動度（PTA）改善、血清白蛋白（Alb）升高治療組均明顯優(yōu)于對照組，提示PP聯(lián)合PE及恩替卡韋抗病毒治療方法，血漿用量少，抗病毒療效好。

1.3.3雙重血漿吸附系統(tǒng)（DPMAS） 由血液回路和等離子體回路組成，是將血漿膽紅素吸附聯(lián)合吸附中大分子毒素的廣譜吸附劑的雙重血漿吸附治療。即新型膽紅素吸附柱為離子交換樹脂（BS380）和血液灌流器為中性大孔樹脂（HA330-Ⅱ），膽紅素吸附柱依靠靜電作用力及親脂結(jié)合性特異性吸附膽紅素、膽汁酸。HA330-Ⅱ依靠范德華力及其大孔結(jié)構、大比表面積將炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)有效清除，提升救治成功率，改善預后。圖1所示，插入雙腔導管后在股靜脈中分離出血漿，使血液（血液循環(huán)）通過血漿分離濾過器3MUG7581（Fresenius Medical Care AG&o.KGAa，F(xiàn)urth Germany），流速為100～150 ml/min。隨后，患者的血漿濾液在血漿循環(huán)中灌注了膽紅素吸附器（BS330，珠海健康生物科技有限公司，LTD）和大孔中性樹脂（HA330-Ⅱ，珠海健康生物科技有限公司）。透析液是以25～50 ml/min的流速驅(qū)動并且將凈化的血漿最終返回到患者體內(nèi)，每次持續(xù)2～3 h[4]。殷桂春等[5]研究發(fā)現(xiàn)因吸附劑不直接與血液的有形成分接觸，故對血液有形成分破壞少；且在清除總膽紅素及炎性因子與PE無明顯差異，卻可節(jié)省用血量。張寶文[6]等對40例肝衰竭患者進行非生物型人工肝治療，并將其分為PE、PBA、DPMAS組，結(jié)果證實DPMAS治療肝衰竭更安全、可靠，不良反應少，節(jié)省血漿。endprint

1.4血液濾過（HF） 多用于肝衰竭伴急性腎損傷，肝腎綜合征，肝性腦病等，利用跨膜壓，選用孔徑較大的膜，以接近于腎小球濾過功能的對流方式將血液中的毒素隨水分清除出去。可清除部分中分子及大分子物質(zhì)，如致肝昏迷物質(zhì)、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)等。

1.5血液透析（HD） 選用小孔徑中空纖維膜，利用膜兩側(cè)的濃度差將分子質(zhì)量在15000以下的水溶性物質(zhì)析出，可糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂，分為間歇血液透析及連續(xù)血液透析，肝腎綜合征患者間歇性血液透析易致低血壓、滲透壓失衡等不良反應，致患者透析期間死亡，故暫不推薦該治療。在肝衰竭患者治療中不建議單獨使用血液透析治療，聯(lián)合其他透析模式可有效糾正電解質(zhì)紊亂，酸堿失衡，適用于肝衰竭伴急性腎損傷、肝腎綜合征及肝性腦病等治療。

2其他非生物型人工肝治療機制

2.1白蛋白透析（AD） 該程序使用10000 ml含2%白蛋白的透析液或5000 ml含4%白蛋白的透析液。用空位優(yōu)勢跨膜與血漿白蛋白競爭結(jié)合毒素，在清除水溶性毒素的同時達到清除親脂性毒素的目的。抗凝血劑為檸檬酸。單次通過白蛋白透析（SPAD）是患者血液通過高通量中空纖維血液透析濾過器透析，以100～200 ml/min的血流量和1000 ml/h的透析液流量進行處理。在血液過濾器中與患者血液單點接觸后，富含白蛋白的透析液排入廢物袋中并處理。根據(jù)透析液中的白蛋白濃度，單次操作時間持續(xù)5～10 h。透析液中白蛋白濃度的提高或透析液流速的增加，雖能提高清除效率，但治療成本昂貴。因該程序在操作過程中需要大量白蛋白制劑，且白蛋白在生產(chǎn)過程中加入穩(wěn)定劑后會降低其與毒素的結(jié)合作用。RingeH[7]等研究發(fā)現(xiàn)在兒童急性肝衰竭中，單次白蛋白透析治療通常耐受性良好，在解毒和改善血壓方面有效，從而穩(wěn)定了肝移植前兒童的臨界狀況，并有利于橋接肝移植。Chan W[8]等研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用血液灌注和單次白蛋白透析可以安全地逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤腎毒性。有研究發(fā)現(xiàn)對由急性肝衰竭合并單純皰疹病毒引起的嗜血綜合癥行單次通過白蛋白透析（SPAD）后，可明顯減輕患者炎癥反應[9]。各種病因引起的急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和肝內(nèi)膽汁淤積合并急性腎衰的病例個案報告中，SPAD能有效地清除膽紅素，降低HE級別，改善腎功能和MODS，支持患者橋接至肝移植或肝臟自主恢復。

2.2分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS） MARS是現(xiàn)國外應用較多的非生物型人工肝支持技術，是先后通過由白蛋白包被的高通量濾過器及活性炭或者離子交換樹脂的吸附柱過濾。研究證實，MARS清除膽紅素、膽酸、色氨酸、中短鏈脂肪酸、芳香族氨基酸和氨等的效果明顯，親白蛋白結(jié)合物的清除率較高，可以顯著改善肝性腦病、腎功能好轉(zhuǎn)，且可糾正水、電解質(zhì)、酸堿失衡。但安全性因缺乏數(shù)據(jù)，不能進行Meta分析。其中有研究報告在39例患者中有9例發(fā)生嚴重不良事件，可能與使用MARS有關，包括血液動力學不穩(wěn)定性，血小板減少癥和急性腎功能衰竭[10]。史曉峰等[11]對14例急性妊娠脂肪肝進行MARS治療后發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后白細胞、血肌酐、膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶均有明顯下降，而對凝血功能無明顯改善。

2.3成分血漿分離吸附系統(tǒng)（FPSA） 又稱普羅米修斯系統(tǒng)（prometheus），F(xiàn)PSA清除水溶性與蛋白結(jié)合的毒素和被破壞的組織的代謝產(chǎn)物。在FPSA回路中，靜脈血通過孔徑為250 kDa的分離器（AlbuFlow，F(xiàn)reseniusAG，Bad Homburg，Germany），將分離的血漿通過中性樹脂吸收柱（Prometh01，resenius AG，Bad Homburg，Germany）和陰離子交換樹脂吸附器（Prometh02，F(xiàn)resenius AG，Bad Homburg，Germany）以除去白蛋白結(jié)合的毒素。然后將血漿相返回至過濾器，并在高流量透析器（F60S，F(xiàn)resenius）中作為全血透析以除去水溶性毒素。經(jīng)初級階段后，在二次回路中血液及血漿流速大約需要20 min逐漸增加至以180 ml/min的血流量和270～360 ml/min的血漿流量進行治療。還有一種情況，在操作的最后幾個小時期間，二次回路中的血漿流速增加至450 ml/min，以提高FPSA的功效。使用檸檬酸鈉作為抗凝劑。個別程序的持續(xù)時間通常持續(xù)6～10 h。由于技術問題（可能由白蛋白過濾器上的凝結(jié)引起），一些程序在不到6 h內(nèi)完成。Kribben[12]等研究顯示盡管普羅米修斯能有效去除毒素，且具有良好的安全性，但對慢加急性肝衰竭患者，28 d存活率沒有明顯改善。Karl Oettl[13]等對MARS和普羅米修斯治療慢加急性肝衰竭人血清白蛋白的氧化還原狀態(tài)的影響研究顯示：MARS及Promethus對白蛋白的氧化還原反應的影響無明顯差異，但其都會瞬時改善白蛋白的氧化還原狀態(tài)，這有助于治療自身免疫性疾病。

3展望

非生物型人工肝在治療肝衰竭的療效已得到廣泛肯定，血漿置換應用尤為廣泛，但耗血漿量大。個性化治療方案在肝衰竭的治療中尤為重要，治療時機、治療模式、間隔及治療時間都需要充分考慮，在血液透析、濾過、分離吸附再循環(huán)等治療肝衰竭效果有限和血制品缺乏、昂貴的情況下，如何在盡量減少血漿及白蛋白使用量并提高療效，故組合應用血液凈化技術與方法成為我們需要深入研究和探索的。

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收稿日期：2017-8-3；修回日期：2017-8-15

編輯/王海靜endprint