慢性壓迫背根神經節對TRPV1功能作用的研究進展

陳秀靈+王陽+樓倩萍

摘 要：辣椒素受體（TRPV1）是瞬態感受器電位非選擇性陽離子通道，在介導炎性痛、內臟痛等多種痛覺方面均起重要作用，是目前研究疼痛機制與研發鎮痛藥物的一大熱點。慢性腰背痛是臨床上常見的疾病，椎間盤突出是常見病因之一。現階段研究表明，TRPV1在介導神經病理性疼痛和熱痛覺過敏中起著關鍵性作用，同時TRPV1陽性神經元介導了慢性神經痛的發生。

關鍵詞：辣椒素受體（TRPV1）；慢性壓迫背根神經節（CCD）；腰背痛

中圖分類號：R338 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.017

文章編號：1006-1959（2018）02-0049-03

Abstract：Capsaicin receptor（TRPV1）is a nonselective cationic channel of transient receptor potential，which plays an important role in mediating inflammatory pain，visceral pain and other pain.Chronic low back pain is a common clinical disease，disc herniation is one of the common causes. TRPV1 plays a key role in mediating neuropathic pain and hyperthermia，and TRPV1 positive neurons mediate the occurrence of chronic neuralgia.

Key words：Capsaicin receptor（TRPV1）；Chronic dorsal root ganglion（CCD）；Low back pain

慢性腰背痛是臨床常見疾病，近年來我國慢性腰痛的發病率增加到10.2%，椎間盤突出是常見病因之一。研究表明[1-2]，背根神經節上的TRPV1陽性神經元導致神經痛的發生，同時慢性壓迫被根神經節（CCD）可引起軀體感覺神經元興奮性升高、自發性動作電位生成增多，導致痛覺過敏、自發痛和（或）機械痛的異常。但TRPV1在CCD引起的慢性痛發生機制中具體作用和功能尚未闡明，研究TRPV1在CCD引起的慢性痛中的作用可為臨床上治療椎間盤突出引起的慢性痛提供新的理論依據和途徑。本文對慢性壓迫背根神經節對TRPV1功能上調作用的研究進展進行綜述。

1椎間盤突出與腰背痛

慢性疼痛是指去除疼痛誘因、組織損傷修復后，疼痛持續存在仍超過2～3個月以上的現象，并且可導致勞動能力的喪失。據統計[3]，美國成年人群中慢性疼痛發病率達30%以上，在北美地區慢性疼痛是僅次于上呼吸道感染的第二常見病；而我國成年人慢性疼痛發病率也在30%左右，給患者及其家庭和社會帶來了極其嚴重的負擔。目前公認的慢性疼痛發生機制主要指當發生神經性損傷或外周炎癥時，可激活軀體的感覺神經通路，從而導致外周和中樞等一系列的復雜變化。其中外周和中樞敏化是造成損傷后超敏性疼痛的主要原因[4]。

臨床上由椎間盤突出而壓迫腰背脊神經根從而造成以腰腿痛為主要表現的病理性疼痛，是由于發生不同程度的椎間盤各部分特別是髓核的退行性變化造成的[5]。受外力作用，髓核組織從分裂處受壓脫出或刺激鄰近脊神經根從而導致慢性痛的發生。據可靠數據顯示，約95%的腰椎間盤突出癥患者有不同程度的腰痛，80%的患者有下肢方面的疼痛。腰痛即是椎間盤突出最常見的臨床表現，亦可作為早期的癥狀判斷。慢性神經根壓迫可導致病患局部以及其支配范圍內出現自發性疼痛和觸發痛[6]，并產生持久的不適癥狀。國內外關于椎間盤突出引起慢性痛的機制有如下表述[7]：①機械壓迫機制：持續壓迫和（或）暴力牽引等對脊神經根的影響表現為直接的機械效應，導致朗飛節移位和結周脫髓鞘等，并通過損害其血供應而使神經根血流終止流動，從而導致神經根局部功能性缺血使其傳導性下降，導致疼痛。②神經免疫化學機制：Nachemson于1969年指出，憑借椎間盤的突出及其周圍組織pH的下降可推斷坐骨神經痛是由于其神經周圍的炎癥反應造成的。隨后就有很多文獻報道指出[8-9]，突出的椎間盤組織內，背根神經本身，神經膠質細胞和神經內膜巨噬細胞均可釋放出炎癥化學因子，通過這些介質再刺激敏感的神經傳入纖維，神經根和（或）神經鞘，從而導致神經根的放射性疼痛。此外有研究[10]發現，抑制脊髓小膠質和DRG nNOS的表達，可有效抑制神經元-神經膠質細胞通路的活性，從而抑制神經元興奮性，能有效緩解神經結扎引起的急性疼痛，喬曉峰等[11]通過研究指出腰椎間盤突出及纖維環撕裂越嚴重，腫瘤壞死因子（TNF-α）的產生就越多。且衛沛然等[12]發現硬膜外注射TNF-α抑制劑可有效緩解椎管狹窄引起的神經根疼痛。上述研究可證實，椎間盤突出可誘發慢性腰腿痛。

2 TRPV1與慢性痛

TRPV1是一類配體門控非選擇性陽離子通道，能被各類外因性及內因性的物理和（或）化學刺激所激活，譬如：溫度超過43 ℃、酸性環境、內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺、N-花生四烯酰基多巴胺以及辣椒素[13]。TRPV1被發現廣泛存在于各類中樞及末梢神經系統上，并和痛覺的傳遞與調制，以及整合種種同疼痛信息有關。TRPV1在介導包含炎性痛、內臟痛等方面均起關鍵性作用，故現今成為研究疼痛作用機制以及研制鎮痛性藥物的一大熱門。TRPV1主要分布在中（50μm>Ф>27μm）和小（Ф≤27μm）傷害性感受神經元上，受體激活后可引起大量Ca2+內流，從而觸發外周感覺末梢的炎性介質的釋放，繼而反饋促進痛敏產生，有時炎癥激活的細胞內蛋白質信號轉導通路還增加了其他一些功能通道在膜上的表達，這些都可加重疼痛感受。endprint

現階段研究表明，TRPV1在神經病理性疼痛的化學和熱痛覺過敏中具有重要作用，同時TRPV1陽性神經元介導了慢性神經痛的發生。有研究[14]發現在大鼠發熱時TRPV1受體可被激活且TRPV1通道可能在中樞和外周水平均參與了發熱伴痛覺過敏的產生。鄭桂芝等[15]發現，溫和灸可能通過影響體表nTRPV1的方式，對內臟痛模型發揮相應的鎮痛效果，阻斷nTRPV1之后，溫和灸鎮痛效果消失。在臨床應用中[16]，8%濃度的辣椒素透皮貼劑可以緩解帶狀皰疹后的神經疼痛。故可推斷，TRPV1可在一定條件下產生慢性疼痛。

3慢性壓迫背根神經節與TRPV1

在背根神經節內有大、中、小三類神經元，支配皮膚、關節、肌肉或內臟將感覺信號傳到脊髓。中、小類神經元和A類神經元統稱為痛神經元，它們的周圍突感受和傳遞危險性沖動，稱為痛覺感受器。目前研究發現，TRPV1的mRNA散布于辣椒素敏感神經元的全長，主要是背根神經節（dorsalrootganglion，DRG）中無髓鞘的C類纖維，以及一部分Aδ纖維[17]。人的有些C類纖維痛覺感受器通常情況下對傷害性刺激無反應，但在炎癥或神經損傷等病理條件下可被傷害性刺激激活，這部分痛感受器即所謂的“沉默”痛覺感受器，更確切地說是一種“休眠”痛感受器，廣布在皮膚、內臟、肌肉和關節等處，占C類傳入纖維總數的20%～50%。例如，正常情況下許多C類傳入纖維對關節彎曲不產生反應，但在關節炎癥時卻可以產生持續性的、激烈的反應。

研究顯示，介導TRPV1轉錄翻譯的基因缺失小鼠模型的機械痛覺閾值明顯增高[18]。在小鼠坐骨神經部分損傷與小鼠脊神經結扎模型等試驗中，TRPV1蛋白的表達在神經損傷的背根神經節中明顯減少，而在同側未損傷的部位則表達上升。研究表明[19]，大鼠脊神經結扎（spinal nerve ligation，SNL）神經痛的早期，TRPV1的活化與損傷DRG TRPV1磷酸化水平升高有關；SNL神經痛的維持階段，TRPV1的活化與鄰近未損傷DRG TRPV1表達增強有關。此外，在直徑小的背根神經節中，神經生長因子（nervegrowthfactor，NGF）還能在轉錄和翻譯水平上增強TRPV1的翻譯表達[20]。由此可猜測，慢性壓迫背根神經節與TRPV1功能上調有一定關系。

綜上所述，TRPV1在介導神經病理性疼痛和熱痛覺過敏中起著關鍵性作用，TRPV1陽性神經元可介導慢性腰背痛的發生，同時慢性壓迫被根神經節（CCD）可引起軀體感覺神經元興奮性升高、自發性動作電位生成增多，自發痛或機械痛覺異常，從而導致痛覺過敏。但TRPV1在CCD引起的慢性痛發生機制中具體作用和功能卻并不完全清楚，臨床上椎間盤突出可壓迫脊神經根而造成以腰腿痛為主要表現神經病理性疼痛，充分了解椎間盤突出癥疼痛的發生機制，對臨床上選擇最有效、最適當的治療方法，達到LDH疼痛的靶向治療，改善臨床治療效果具有重要意義。研究TRPV1在CCD引起的慢性痛中的作用可為臨床上治療椎間盤突出引起的慢性痛提供新的理論依據和途徑。

參考文獻：

[1]李佰承，呂君玲，尹海燕，等.TRPV1的生物學特性與艾灸鎮痛研究結合的思路分析[J].陜西中醫，2015，36（5）：580-583.

[2]蔣永亮，尹小虎，沈亞芳，等.大鼠SNL神經痛模型不同時相背根神經節TRPV1的活化形式[J].中國疼痛醫學雜志，2014，20（6）：383-387.

[3]Dai X，Wang Z，Han W，et al.Compound pharmaceutical compositions for treating pain[P].WIPO Patent Application：WO/2014/205654，2014.

[4]宋莉，宋學軍.慢性疼痛的研究模型、外周和脊髓機制及臨床治療進展[J].中國疼痛醫學雜志，2015，21（1）：2-7.

[5]王銀輝，郭立勇，趙素新.淺談腰椎間盤突出癥的預防與治療[J].慢性病學雜志，2013，14（8）：636-637.

[6]付鵬，張巖，劉淑珍，等.慢性壓迫背根神經節對成年雄性大鼠脊髓背角P2X3受體表達的影響[J].濰坊醫學院學報，2013，35（3）：220-222.

[7]王洪偉，李長青，周躍.腰椎間盤突出癥疼痛發生機制的研究進展[J].中國矯形外科雜志，2011，19（7）：568-571.

[8]李森，于新輝.槲皮素對脂多糖刺激巨噬細胞炎癥因子釋放的影響[J].國際中醫中藥雜志，2012，34（9）：797-800.

[9]周江睿.神經肽Y對巨噬細胞炎性因子和小分子炎癥介質的調節及機制研究[D].第二軍醫大學，2012.

[10]阮麗欽.MrgC（mas-related gene）受體對神經病理性痛誘導的脊髓膠質細胞的激活的影響[D].福建師范大學，2014.

[11]喬曉峰，李長德，解云川，等.腰椎間盤突出癥患者髓核組織TNF-α、IL-8以及IL-10的表達及其意義[J].中國老年學，2013， 33（17）：4276-4277.

[12]衛沛然，鄒德威，陳曉明，等.腰椎管狹窄病人疼痛的腰椎神經根管封閉治療[J].中國矯形外科雜志，2013，21（17）：1767-1770.

[13]曹振昊，田云虎.慢性壓迫背根神經節大鼠模型背根神經節Wnt5a的表達變化[J].中國修復重建外科雜志，2014，28（11）：1392-1396.

[14]許明珠.TRPV1在LPS引起的大鼠發熱伴疼痛或痛覺過敏中的作用[D].成都醫學院，2016.

[15]鄭桂芝，李晗，吳煥淦，等.溫和灸皮膚神經性TRPV1啟動機制及對內臟痛的效應機制研究[J].世界中醫藥，2016，11（12）：2515-2520.

[16]Bradford K，Shih W，Videlock EJ，et al.Association Between Early Adverse Life Events and Irritable Bowel Syndrome[J].Clinical Gastroenterology&Hepatology the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association，2012，10（4）：385-390.

[17]張寧寧，紀曉麗，董英偉.辣椒素的鎮痛作用[J].現代生物醫學進展，2015，15（4）：782-784.

[18]殷玉婷，董楊，宋海燕.寒熱體質大鼠TRPV1通道表達的研究[J].中華中醫藥雜志，2012，27（8）：2019-2022.

[19]蔣永亮，尹小虎，沈亞芳，等.大鼠SNL神經痛模型不同時相背根神經節TRPV1的活化形式[J].中國疼痛醫學雜志，2014， 20（6）：383-387.

[20]Ma W，Quirion R.Inflammatory mediators modulating the transient receptor potential vanilloid 1 receptor：therapeutic targets to treat inflammatory and neuropathic pain[J].Expert Opinion on Therapeutic Targets，2007，11（3）：307-320.

收稿日期：2017-4-28；修回日期：2017-6-20

編輯/張建婷endprint