前列地爾聯合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病療效及對內脂素、脂聯素與β2-微球蛋白的影響

崔學彬，鄒 婷，唐小鐵，于 洋

(武漢科技大學附屬普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430081)

糖尿病腎病是糖尿病中最常見的并發(fā)癥，由于此類患者常有高血壓、高蛋白尿等癥狀伴隨，若未采取有效的治療，極易進展成終末期腎功能障礙，增加殘疾率、病死率[1-2]。胰激肽原酶作為血管擴張性藥物，在糖尿病所引起的腎病中是種常用藥物，可產生降低血液黏稠度、改善微循環(huán)、擴張血管、預防血栓形成等作用[3]。前列地爾的主要作用為擴張血管、抑制血小板聚集等，且可擴張腎血管，令腎臟炎癥反應降低，進一步改善腎臟功能，也逐漸被應用于該病的治療中[4]。近年來，較多研究指出，在糖尿病腎病患者中，內脂素、脂聯素、β2-微球蛋白(β2-MG)起著重要的作用，可有效反映患者腎功能損傷程度，對其水平的檢測有助于判斷臨床治療效果[5-6]。本研究將前列地爾聯合胰激肽原酶的治療方式應用到早期糖尿病腎病中，并比較其對內脂素、脂聯素、β2-MG的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2014年8月—2016年8月我院接診的94例早期糖尿病腎病患者，納入標準：①符合早期糖尿病腎病診斷標準[7]，尿蛋白排泄率(UAER)持續(xù)30～300 mg/24 h；②對此次研究知情同意。排除標準：①伴有尿路感染、腎炎、腎血管疾病等會引發(fā)蛋白尿的疾病；②伴有甲狀腺疾病、皮質醇增多癥等內分泌疾病；③伴有肝、心、腎等功能異常；④對研究藥物過敏。以隨機數字表法分2組，各47例。觀察組男26例，女21例；年齡43～76(59.73±4.52)歲；病程1～13(7.31±1.33)年。對照組男24例，女23例；年齡44～78(59.81±4.47)歲；病程1～14(7.35±1.31)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組在口服降糖藥和/或胰島素注射以控制血糖、飲食指導等基礎治療上給予胰激肽原酶(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字H20023177，規(guī)格40 IU/支)40 IU/次肌肉注射，1次/d。觀察組在對照組治療基礎上聯合前列地爾(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H10980023，規(guī)格1 mL/5 μg)10 μg加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d。2組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標 ①治療前后血糖、血脂、腎功能：空腹血糖(FPG)的測定使用氧化酶法，總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)的檢測應用全自動生化分析儀；UAER留取24 h尿，以放免法測定。②內脂素、脂聯素、β2-MG：抽取2～3 mL空腹靜脈血，靜置1 h，離心后將血清分離，置于冷凍箱內存儲以備檢測，均以酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自美國R&D公司。③不良反應。④臨床療效：療效評定參照文獻[8]標準。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，UAER下降程度≥50%，Cr、BUN下降程度≥40%；有效：臨床癥狀、體征有所改善，UAER下降程度低于50%，Cr、BUN下降程度低于40%；無效：臨床癥狀、體征無明顯變化，UAER、Cr、BUN改善不顯著。以顯效+有效計為總有效。

2 結 果

2.1 2組治療前后血糖、血脂水平比較 治療前，2組FPG、TC、TG水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組FPG、TC、TG水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組FPG、TC、TG水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血糖、血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后腎功能指標比較 治療前，2組UAER、Cr、BUN水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組UAER、Cr、BUN水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組UAER、Cr、BUN水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后腎功能指標比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后內脂素、脂聯素與β2-MG水平比較 治療前，2組內脂素、脂聯素、β2-MG水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組內脂素、脂聯素、β2-MG水平均明顯改善(P均<0.05)，且觀察組內脂素、脂聯素、β2-MG水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，見表3。

2.4 2組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5 不良反應 對照組治療期間未見不良反應發(fā)生，觀察組發(fā)生靜脈血管輕微疼痛、發(fā)紅2例，治療完成后癥狀消失。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 2組治療前后內脂素、脂聯素、β2-MG比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

糖尿病腎病的發(fā)病機制較為復雜，臨床研究認為其和持續(xù)的高血壓、氧化應激所造成的微循環(huán)障礙、血小板高度聚集、蛋白酶糖化、腎小球濾過壓增加存在著緊密聯系[9-10]。目前對于糖尿病腎病尚未有完全根治的方法，通常采用藥物治療、自我管理等措施進行預防和控制，其中前列地爾、胰激肽原酶均是常用藥物[11]。

胰激肽原酶屬蛋白水解酶，主要存在形式為酶原結構，和激肽原構成一個激肽系統；而在激肽釋放酶、激肽系統的組成中，也起著重要作用，其可令激肽原有效降解，生成激肽，具有令器官組織毛細胞擴張、使血管平滑肌松弛等效果，有助于促進微循環(huán)[12-13]。此外，胰激肽原酶還可激活纖溶酶原，阻滯血小板聚集，抑制血栓，令尿蛋白含量降低[14]。前列地爾是種前列腺素E1脂微球載體藥物制劑，主要作用包括以下幾點：①可直接作用血管平滑肌，松弛平滑肌，改善腎循環(huán)，還具有擴張腎臟血管的作用，有利于改善腎臟血液循環(huán)，恢復腎臟組織代謝功能，減少尿液中白蛋白排泄量，保護腎功能；②對血小板的大量聚集產生阻滯作用，預防血栓，避免腎臟進一步損傷；③抑制機體炎癥因子，緩解腎臟炎癥反應[15-16]。Luo等[17]研究證實，在2型糖尿病中，前列地爾聯合胰激肽原酶治療較單獨用藥效果更具有優(yōu)勢。許琳[18]報道前列地爾聯合胰激肽原酶在降低24 h尿蛋白排泄率上更明顯，且治療后總有效率更高。

本研究結果顯示，聯合用藥的患者血脂、血糖、腎功能指標改善程度均明顯優(yōu)于單獨用藥的患者，且治療后總有效率明顯比單獨用藥高出許多，和既往研究具有相似性，顯示出聯合用藥共同協作，可更有效降低尿蛋白排泄率，改善腎功能。此外，在治療期間，聯合用藥組僅有2例患者出現靜脈血管疼痛、發(fā)紅，但癥狀均較為輕微，在停藥后得以緩解。

內脂素和糖代謝之間存在著密切關系，在肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病中均發(fā)揮著重要作用。相關報道證實，內脂素可通過炎癥反應對系膜細胞的損傷作用，致使糖尿病患者的腎臟損傷，在早期糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程中均有所參與[19]。脂聯素是種特異性蛋白質，分子質量約30 kDa，主要由脂肪細胞所分泌。沈麗新等[20]報道指出，在糖尿病腎病患者中，隨著UAER的增加，脂聯素水平也呈不斷上升趨勢，且和Cr、UAER、病程之間存在著密切的關系。β2-MG是一種小分子球蛋白，主要分泌來自于機體內有核細胞中，幾乎由腎小球全部過濾，在絕大部分濾過的β2-MG會被近曲小管上皮細胞重吸收。較多研究指出，在生理正常情況下，血液中β2-MG的表達極低，而在腎小球濾過功能等遭受到損傷時，β2-MG代謝異常，致使血液中β2-MG表達過高[21-22]。Mise等[23]報道證實，檢測早期糖尿病腎病患者血清β2-MG的表達，在早期篩查中具有積極意義，效果優(yōu)于BUN、Cr。本研究結果顯示，2組治療后內脂素、脂聯素、β2-MG均顯著降低，但聯合用藥的患者下降程度更加明顯。其原因為聯合用藥可發(fā)揮更有效地抑制炎癥作用，進一步改善腎臟組織代謝及腎小球濾過功能，令內脂素、脂聯素、β2-MG表達明顯降低，這也可能是聯合用藥患者臨床療效更顯著的內在機制之一。

綜上所述，在早期糖尿病腎病患者中應用前列地爾聯合胰激肽原酶效果顯著，可有效降低尿蛋白排泄，緩解腎小球損傷，且安全性高，其機制可能和降低內脂素、脂聯素、β2-MG的表達相關。

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