免疫檢查點治療療效預測因素研究進展

張 勇 綜述 白 莉 審校

免疫檢查點是人體免疫系統中起保護作用的一類抑制性分子，防止T細胞過度激活導致的自身免疫性損傷。腫瘤細胞利用人體免疫系統這一保護機制，過度表達免疫檢查點分子，從而抑制人體免疫系統的抗腫瘤反應，形成免疫逃逸。目前最常見的免疫檢查點抑制藥主要針對程序性細胞死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)、細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)。

美國食品藥品管理委員會(US-FDA)于2011年基于良好的有效性和安全性批準了針對CTLA-4的依匹木單抗(Ipilimumab, Yervoy, Bristol-Meyers Squibb)上市用于轉移性黑色素瘤。此后，一系列新的免疫療法，通過“加速批準”“突破性藥物”等特別審批通道，陸續獲準上市用于多種不同的腫瘤治療，包括PD-1抑制藥納武單抗(nivolumab, opdivo, bristol meyers squibb)、派姆單抗(pembrolizumab, keytruda, merck sharp & dohme)，以及PD-L1(programmed cell death ligand-1)抑制藥阿特朱單抗(atezolizumab, tecentriq, roche)。這些藥物被批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤等。此外，許多其他的PD-1和PD-L1抑制藥目前仍在藥物研發的不同階段。在臨床應用方面，研究者在單藥治療的模式之外，進行了很多聯合策略的探索，包括聯合化療、放療、靶向治療，以及其他免疫檢查點抑制藥，聯合治療模式能夠在一定程度上克服耐藥提高療效。

免疫檢查點抑制藥治療的腫瘤患者生存期得到了大幅度的延長，晚期肺癌患者的5年生存率甚至達到前所未有的15.6%。與化療、靶向治療不同，免疫檢查點治療藥物并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過恢復患者之前被“抑制”的免疫系統，來識別和殺死腫瘤細胞。目前，腫瘤免疫用藥的效果因人而異，還存在以下問題：(1)受益局限，在肺癌中真正獲益的患者不足20%；(2)存在延遲效應，免疫治療的作用包括免疫激活過程，需要一定時間才能夠建立起免疫應答，進而轉化成長期的臨床效應；(3)部分患者存在用藥后爆發進展的情況，使用PD-1/PD-L1抗體藥物后腫瘤不但沒有縮小反而加速增大，表現為超進展。因此，探索更多新的生物標志物，篩選治療優勢人群，成為研究者面臨的挑戰。下面就免疫檢查點治療療效預測因素進行綜述。

1 PD-L1表達情況

理論上，腫瘤細胞表面的PD-L1表達水平是預測抗PD-1、抗PD-L1治療療效的最直接的生物標志物。最初的I期臨床研究數據證明了這種理論，研究納入了黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、前列腺癌、結直腸癌等患者，以免疫組化方法檢測活檢標本中腫瘤細胞PD-L1的表達，并以5%為分界閾值定義了陽性和陰性，25例PD-L1陽性的患者中有9例(36%)經nivolumab治療后達到客觀緩解，而PD-L1陰性患者中未發現客觀緩解。后續的研究也證明PD-L1陽性的腫瘤患者更容易從抗PD-1、抗PD-L1治療中獲益。在晚期黑色素瘤及非小細胞肺癌患者中，PD-L1陽性患者較陰性患者的無進展生存時間(progression-free survival, PFS)和總生存時間(overall survival, OS)均明顯延長[1]。但是，一部分PD-L1陰性患者同樣也能從抗PD-1、抗PD-L1治療中獲益，這說明PD-L1作為預測指標存在不足[2]。

影響PD-L1檢測的因素主要來自兩方面：一方面，由于腫瘤異質性和PD-L1本身具有動態變化的特性，所以在單一時間點檢測不能充分反映PD-L1的狀態，而且，大部分檢測樣本是在患者確診之初采集的，之后患者已經經過多線治療。此外，PD-L1不僅表達在腫瘤細胞，而且在腫瘤微環境中的其他組分如巨噬細胞和淋巴細胞中也有表達，PD-L1在這些組分中的陽性表達是否有實際意義尚不明確，目前正在進行積極的研究[3]。另一方面，免疫組化染色方法本身也會影響PD-L1檢測結果，nivolumab和pembrolizumab的臨床試驗中分別選擇了5%和50%作為PD-L1的分界閾值，藥品生產商采用了不同的檢測體系和標準，這給綜合分析PD-L1的作用帶來了很大的困難[4]。研究者在非小細胞肺癌患者的81個腫瘤活檢樣品上橫向比較了三種PD-L1檢測方法(ventana SP263, Dako 28-8, Dako 22C3)，三者顯示出良好的一致性(96%)[5]。但在其他腫瘤類型中還有待進一步研究。此外，研究者在評價體系中引入了數字化自動分析技術，一定程度上提高了結果判讀的準確性，但是單純依靠PD-L1表達仍不能準確預測PD-1抑制藥的療效[6]。

2 腫瘤浸潤淋巴細胞

在復雜多變的腫瘤微環境中，CD8+T淋巴細胞是腫瘤免疫應答的最終效應細胞，因而腫瘤微環境中T淋巴細胞的分布及密度也成為PD-1抑制藥療效的預測因素之一。

在多項回顧性研究中，活檢腫瘤組織中淋巴細胞浸潤與結直腸癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌患者的預后密切相關。CD8+T細胞浸潤密度高的非小細胞肺癌患者放化療后的PFS及OS明顯長于浸潤密度低的患者[7]。因此，基線時的腫瘤浸潤淋巴細胞狀態可以作為免疫檢查點療效預測指標。在ipilimumab治療轉移性黑色素瘤的臨床試驗中，雖然基線時的淋巴細胞浸潤狀態與臨床獲益未發現相關性，但是分析發現，臨床獲益的患者用藥后腫瘤組織中淋巴細胞浸潤密度明顯升高，這說明腫瘤浸潤淋巴細胞狀態的改變也是潛在的預測指標之一[8]。在pembrolizumab治療黑色素瘤的KEYNOTE-001試驗中，除了腫瘤組織內部外，研究者分析了腫瘤間質及腫瘤邊緣的淋巴細胞浸潤狀態，研究發現臨床獲益患者腫瘤組織間質及腫瘤邊緣的CD8+T細胞明顯多于臨床進展的患者[3]。除了CD8+T細胞外，CD3+T細胞、CD45RO+記憶性T細胞的浸潤密度也與患者臨床療效密切相關，密度高者的腫瘤復發率明顯降低，生存期明顯延長[9]。

深入了解腫瘤微環境，特別是各類免疫因子與淋巴細胞之間的相互作用，有助于更好地預測免疫治療療效。聯合檢測PD-L1與腫瘤浸潤淋巴細胞時發現，PD-L1在免疫細胞上的表達水平也與臨床療效相關[10]。由于免疫系統的復雜性和適應性，利用多種生物標志物組合才能更好地評價腫瘤微環境中的免疫狀態，從而更準確地指導治療患者。

3 T細胞受體

T細胞受體(T cell receptor，TCR)是T細胞表面特異性識別抗原和介導免疫應答的分子，TCR的多樣性直接反映了機體免疫應答的狀態。TCR的多樣性主要來自于編碼TCR上的互補決定區(complementarities determining region, CDR)V基因、D基因、J基因的重排和選擇性表達。免疫組庫測序(immune repertoire sequencing, IR-Seq)利用高通量測序技術檢測TCR的CDR3區的多樣性，進而反映TCR多樣性，評估免疫系統的多樣性[11]。在一項pembrolizumab治療轉移性黑色素瘤的研究中，影像學評估緩解的患者的TCR克隆數量是未緩解者的10倍[12]。在另一項研究中，作者檢測了腫瘤組織中的TCR狀態，發現臨床獲益組的患者在PD-1治療前后TCR克隆數量增大了10倍，而進展組在治療前后克隆數量沒有明顯變化；作者還發現基線狀態(治療前)TCR克隆數量與腫瘤浸潤淋巴細胞密度不相關，這從側面解釋了一部分腫瘤浸潤淋巴細胞密度較低的患者為何仍然能從PD-1治療中獲益[3]。但是這一結論仍需進一步驗證。

由于免疫組庫測序要求的新鮮組織樣本在臨床上較難獲取，一些研究者轉而探討外周血中的TCR狀態與免疫治療療效的關系。在一項ipilimumab治療乳腺癌的研究中，研究者同時檢測了外周血和腫瘤組織中的TCR狀態，發現TCR方法檢測外周血中T細胞數量與HE染色檢測腫瘤組織浸潤的淋巴細胞分布及密度存在相關性[13]。但是這種相關性仍存在爭議。在一項ipilimumab治療轉移性黑色素瘤的研究中，研究者分析了12例的外周血，發現治療前外周血中TCR多樣性與ipilimumab治療療效具有顯著相關性，利用外周血對TCR進行動態檢測發現，TCR免疫組庫的豐富程度和均勻程度的提高與臨床獲益顯著相關[14]。

雖然TCR免疫組庫檢測能夠評估免疫系統的多樣性，但并不能直接反映機體抗腫瘤免疫應答狀態。而且技術的復雜性嚴重限制了該方法的實際應用。

4 腫瘤突變負荷及新抗原

理論上，當機體免疫組庫中包含有特異性針對腫瘤抗原的T細胞時，抗PD-1/抗PD-L1策略通過解除腫瘤特異性T細胞中免疫檢查點的“剎車”作用，進而才能產生有效的抗腫瘤效應。腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)指對腫瘤組織全基因組中體細胞突變數量占全基因組的比例，即每百萬堿基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數。如果體細胞突變經轉錄翻譯后能夠形成突變蛋白(多為8-10肽)，這些突變蛋白即可作為非自身抗原與抗原提呈細胞(antigen presenting cells, APCs)表面的主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)結合被T細胞識別為新抗原，進而誘導激活免疫應答。并非所有突變最終都能通過轉錄翻譯形成新抗原，但是理論上突變越多，形成新抗原越多，免疫原性越大，越能誘導免疫應答，也就越適合免疫檢查點阻斷治療[15]。

在一項ipilimumab/tremilimumab治療晚期黑色素瘤的研究中，作者對64例患者的腫瘤組織進行了全外顯子檢測，以100個非同義體細胞突變為分界值定義高、低突變負荷，研究發現高突變負荷與長期臨床獲益(病灶控制超過6個月以上)明顯相關，并且高突變負荷患者OS明顯長于低突變負荷患者[16]。在抗PD-1/抗PD-L1治療方面，一項pembrolizumab治療非小細胞肺癌的研究中，作者定義了不同的分界值(178個非同義突變)，但同樣發現高突變負荷患者更容易取得長期臨床獲益[17]。在另外一項nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab治療晚期黑色素瘤的研究中，高突變負荷被證明與病灶緩解相關，并且高突變負荷患者的PFS及OS均顯著延長[18]。突變負荷與近期療效的關系在尿路上皮癌中也得到了證實[19]。但也有研究認為突變負荷僅與患者的生存時間有關，而與近期療效無關[20]。

腫瘤突變負荷在預測免疫檢查點阻斷治療療效方面具有重要價值，但作為療效預測標記物尚不完善，分界閾值仍有待統一，預測效能也需進一步驗證。

5 錯配修復系統缺陷

DNA錯配修復系統(mismatch repair, MMR)由一系列特異性修復DNA堿基錯配的蛋白分子構成，其主要功能是在DNA復制過程中維持基因組的穩定性。當編碼錯配修復蛋白的基因發生突變、或錯配修復蛋白結構變異時，MMR不能完成DNA修復，DNA復制錯誤就會不斷累積，即為MMR缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)。常見的相關蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，和POLD、POLE等。微衛星(microsatellites，MS)是指基因組中常見的、由1～6個核苷酸組成的、具有高度多態性的串聯DNA 序列，當DNA復制錯誤發生在微衛星區域時，表現為該區域出現堿基對的插入或丟失的現象，即稱為微衛星不穩定 (microsatellite instability, MSI)。dMMR或MSI-H患者的突變負荷可增加10～50倍，進而產生更多“新抗原”，更易被免疫系統識別[21]。研究表明MSI或攜帶POLE突變的患者，腫瘤組織中存在較強的免疫浸潤，特別是PD-1、PD-L1的高表達，提示此類患者對免疫檢查點抑制藥敏感[22]。

在一項pembrolizumab治療轉移性癌的Ⅱ期臨床試驗中，dMMR結直腸癌患者的客觀緩解率和無進展生存率分別達到驚人的40%和78%，而二者在MMR正常(pMMR)結直腸癌患者中僅為0%和11%，dMMR非結直腸癌患者的數據與dMMR結直腸癌患者類似，分別為71%和67%[23]。正是基于這項研究，FDA先后批準了pembrolizumab和Nivolumab用于dMMR腫瘤患者。Mehnert等[24]報道了一例攜帶POLE突變的子宮內膜癌患者，該患者入組PD-1抑制藥臨床試驗8周后，腫瘤明顯縮小，影像學評估達到部分緩解(partial response, PR)，并且持續有效時間超過14個月。Rizvi等[17]對34例使用PD-1抑制藥治療的非小細胞肺癌患者進行了全外顯子測序，分析發現攜帶POLE突變的2例均從治療中獲益，1例病灶縮小達到PR，無進展生存時間達到14個月；另1例病灶穩定時間達到8個月。這些證據均提示MMR缺陷對免疫檢查點抑制藥療效的預測作用。

6 免疫相關基因表達情況

通過分析腫瘤組織基因表達譜對腫瘤微環境內的主動和被動免疫應答進行全面評估，是一種潛在的有效預測檢查點抑制藥療效的方法。免疫相關基因的表達，特別是干擾素γ誘導的相關基因，可能是預測免疫檢查點治療療效的較為高效的生物標志物。對ipilimumab治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(CA184004)進行回顧性分析，從50例患者治療前組織樣本中提取總RNA，根據是否臨床獲益將患者分為兩組，分析發現22個免疫相關基因的表達在臨床獲益組至少增加了2.5倍，包括細胞毒性T細胞標記(如CD8A，顆粒酶B，穿孔素1)、Th1細胞因子或趨化因子，MHC-Ⅱ類分子(HLA-DQA1)，以及其他免疫相關基因(例如NKG7，IDO1)，且這些免疫相關基因表達水平越高，患者總生存時間越長[25]。在抗PD-1/PD-L1治療中也得到了類似的結果。Johnson等[26]發現，MHC-Ⅱ類分子(HLA-DR)高表達的患者，更容易獲得臨床緩解，無進展生存時間和總生存時間也更長。Ribas等[27]的研究中，以KEYNOTE-001試驗中19例的治療前腫瘤組織作為發現集，分析免疫相關基因表達并建立了基于10種基因的干擾素γ評分體系，在驗證集中進一步擴充為28種基因，包括干擾素γ(IFNG)、顆粒酶A和顆粒酶B(GZMA/GZMB)、穿孔素1(PFR1)、 IDO1、LAG3及其他相關基因，10基因或28基因的評分體系均與疾病緩解、無進展生存時間延長顯著相關。該作者利用受試者工作特征曲線對評分的分界值進行了優化，優化后的分界值能夠使陽性和陰性預告值分別達到59%和90%。該方法的局限在于，免疫相關的單基因檢測難以達到預測評估的目的，需要通過多基因的檢測建立評估體系或評價模型，目前模型的建立尚在起步階段，仍有待完善。

7 血液標記物

除利用外周血檢測TCR外，上述方法均需獲得患者治療前腫瘤組織，依賴于各類侵入性檢查。外周血檢測的優勢在于標本易于獲得、處理保存相對簡便。外周血中各項標志物與患者臨床獲益及生存的關系已有文獻報道，但尚無前瞻性研究進行進一步驗證。

在ipilimumab治療黑色素瘤的研究中，低中性粒細胞計數(<7500/μl)、低中性粒細胞-淋巴細胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)(<3)、低單核細胞計數(<650/μl)、低骨髓來源抑制細胞比率(<5.1%)、高FoxP3+調節性T細胞比率(≥1.5%)、高淋巴細胞比率(≥10.5%)，以及高嗜酸性粒細胞計數(≥50/μl)均與較長的總生存時間和無進展生存時間相關[28]。動態檢測這些指標在治療過程中的變化發現，FoxP3+調節性T細胞減少、淋巴細胞計數增加、嗜酸粒細胞計數增加均與臨床獲益相關[29]。PD-1/PD-L1治療中也得到了類似的結果。一項pembrolizumab治療黑色素瘤的回顧性研究納入了607例，發現治療前嗜酸性粒細胞和淋巴細胞升高均與總生存時間延長相關[30]。另一項研究中，復發患者治療前調節性T細胞和骨髓來源抑制細胞明顯高于未復發患者。

此外，外周血中T淋巴細胞亞群和免疫相關因子對免疫檢查點治療的預測價值也在探索中[31, 32]。

免疫檢查點治療在臨床試驗及實際應用中都展現了良好的有效性和安全性，但仍存在一些缺點，特別是在療效預測等方面有待進一步完善。深入理解機體抗腫瘤免疫作用機制，特別是腫瘤局部微環境和患者整體免疫狀態在治療前及治療過程中的變化，有助于判斷免疫檢查點治療的療效及毒性。單一指標預測療效存在諸多不足，多項指標聯合或借助模型及評分體系，可能提高預測效能，但仍需大樣本、前瞻性研究。

【】

[1] Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L,etal. Nivolumab versus Docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015,373(17):1627-1639.

[2] Callahan M K, Horak C E, Curran M A,etal. Peripheral and tumor immune correlates in patients with advanced melanoma treated with combination nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(15): 2215-2218.

[3] Tumeh P C, Harview C L, Yearley J H,etal. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance [J]. Nature, 2014, 515(7528): 568-571.

[4] Sun W Y, Lee Y K, Koo J S. Expression of PD-L1 in triple-negative breast cancer based on different immunohistochemical antibodies [J]. J Transl Med, 2016, 14(1):173.

[5] Ratcliffe M J, Sharpe A, Midha A,etal. Abstract LB-094: a comparative study of PD-L1 diagnostic assays and the classification of patients as PD-L1 positive and PD-L1 negative [J]. Cancer Res, 2016, 76(14 Suppl):LB-094.

[6] Stack E C, Foukas P G, Lee P P. Multiplexed tissue biomarker imaging[J]. J Immunother Cancer, 2016,4:9.

[7] Tokito T, Azuma K, Kawahara A,etal. Predictive relevance of PD-L1 expression combined with CD8+TIL density in stage Ⅲ non-small cell lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy [J]. Eur J Cancer, 2016, 55: 7-14.

[8] Hamid O, Schmidt H, Nissan A,etal. A prospective phase II trial exploring the association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of ipilimumab in advanced melanoma [J]. J Transl Med, 2011, 9: 204.

[9] Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F,etal. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome [J]. Science, 2006, 313(5795):1960-1964.

[10] Taube J M, Klein A, Brahmer J R,etal. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(19):5064-5074.

[11] Ruggiero E, Nicolay J P, Fronza R,etal. High-resolution analysis of the human T-cell receptor repertoire [J]. Nat Commun, 2015, 6: 8081-8085.

[12] Groenen P J, Langerak A W, Van Dongen J J,etal. Pitfalls in TCR gene clonality testing: teaching cases [J]. J Hematop, 2008, 1(2): 97-109.

[13] Page D B, Yuan J, Redmond D,etal. Deep sequencing of T-cell receptor DNA as a biomarker of clonally expanded TILs in breast cancer after immunotherapy[J]. Cancer Immunol Res, 2016, 4(10):835-844.

[14] Postow M A, Manuel M, Wong P,etal. Peripheral T cell receptor diversity is associated with clinical outcomes following ipilimumab treatment in metastatic melanoma [J]. J Immunother Cancer, 2015, 3(23): 70-75.

[15] Schumacher T N, Schreiber R D. Neoantigens in cancer immunotherapy [J]. Science, 2015, 348(6230): 69-74.

[16] Snyder A, Makarov V, Merghoub T,etal. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma [J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2189-2199.

[17] Rizvi N A, Hellmann M D, Snyder A,etal. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer [J]. Science, 2015, 348(6230):124-128.

[18] Johnson D B, Frampton G M, Rioth M J,etal. Targeted next generation sequencing identifies markers of response to PD-1 blockade [J]. Cancer Immunol Res, 2016, 4(11): 959-967.

[19] Rosenberg J E, Hoffman-Censits J, Powles T,etal. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial [J]. Lancet, 2016, 387(10031):1909-1920.

[20] Hugo W, Zaretsky J M, Sun L,etal. Genomic and transcriptomic features of response to anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma [J]. Cell, 2016, 165(1): 35-44.

[21] Xiao Y, Freeman G J. The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy [J]. Cancer Discov, 2015, 5(1): 16-18.

[22] Eggink F A, Van Gool I C, Leary A,etal. Immunological profiling of molecularly classified high-risk endometrial cancers identifies POLE-mutant and microsatellite unstable carcinomas as candidates for checkpoint inhibition [J]. Oncoimmunology, 2017, 6(2): e1264565.

[23] Le D T, Uram J N, Wang H,etal. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency [J]. N Engl J Med, 2015, 372(26): 2509-2520.

[24] Mehnert J M, Panda A, Zhong H,etal. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer [J]. J Clin Invest, 2016, 126(6): 2334-2340.

[25] Ji R R, Chasalow S D, Wang L,etal. An immune-active tumor microenvironment favors clinical response to ipilimumab [J]. Cancer Immunol Immunother, 2012, 61(7): 1019-1031.

[26] Johnson D B, Estrada M V, Salgado R,etal. Melanoma-specific MHC-II expression represents a tumour-autonomous phenotype and predicts response to anti-PD-1/PD-L1 therapy [J]. Nat Commun, 2016, 7: 10582.

[27] Ribas A, Robert C, Hodi F S,etal. Association of response to programmed death receptor 1 (PD-1) blockade with pembrolizumab (MK-3475) with an interferon-inflammatory immune gene signature [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(15_suppl): 3001.

[28] Ferrucci P F, Ascierto P A, Pigozzo J,etal. Baseline neutrophils and derived neutrophil-to-lymphocyte ratio: prognostic relevance in metastatic melanoma patients receiving ipilimumab [J]. Ann Oncol, 2016, 27(4): 732-738.

[29] Delyon J, Mateus C, Lefeuvre D,etal. Experience in daily practice with ipilimumab for the treatment of patients with metastatic melanoma: an early increase in lymphocyte and eosinophil counts is associated with improved survival[J]. Ann Oncol, 2013,24(6):1697-1703.

[30] Weide B, Martens A, Hassel J C,etal. Baseline biomarkers for outcome of melanoma patients treated with pembrolizumab[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(22): 5487-5496.

[31] Zhang G, Xiang J, Xia Y,etal. PUB031 research on clinical effect and cytokines dynamic change of patient with advanced malignant tumor treated by PD-1 inhibitors [J]. J Thoracic Oncol, 2018, 12(11): S2375.

[32] Du W, Hu Y. P1.07-037 testing the positive and negative immune checkpoint on PBMCs of patients from initiatory to terminative treatment of anti PD-1 antibody [J]. J Thoracic Oncol, 2018, 12(11): S2010.

(2018-01-28收稿 2018-03-10修回)