白藜蘆醇軟膠囊對2型糖尿病患者血糖變異及胰島素抵抗的影響

張 嫻,劉 莉

血糖變異性是2型糖尿病患者并發癥發生、發展的重要因素[1]。胰島素抵抗是50%～80%的2型糖尿病患者的致病原因[2]。兩者與2型糖尿病病程交錯并存，也是2型糖尿病發生發展加重的原因之一[3]，隨著現代工作節奏加快以及生活方式的改變其2型糖尿病患病率逐年攀升。繼糖尿病患者病程的延長，用藥量隨之增多，探索有一定療效的中藥或具有重要意義。白藜蘆醇在動物試驗方面報道較多，臨床應用尚少報道，我們選擇2型糖尿病患者在基礎治療同時加用不同劑量的白藜蘆醇軟膠囊，比較患者治療前后餐后血糖變異及胰島素抵抗變化，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2013-03至2015-11我院就診的糖尿病患者80例，按隨機數字表法將其分為4組，每組20例，A組男12例，女8例，平均 (57.5±5.9)歲，糖尿病病程 (12.13±4.5)年, B組男11例，女9例，平均(58.3±5.7)歲，糖尿病病程(11.11±3.5)年，C組男12例，女8例，平均(58.4±4.8)歲,糖尿病病程 (12.13±4.4)年， D組男13例，女7例，平均(57.6±5.7)歲，糖尿病病程(12.14±4.5)年，4組在年齡、性別、糖尿病病程上差異無統計學意義,具有可比性。

1.2 診斷及納入標準 納入患者均遵從 1999 年世界衛生組織指定的診斷標準：(1)有典型癥狀+空腹血糖≥7.01 mmol/L；(2)有典型癥狀+隨機血糖值≥11.1 mmol/L；(3)無典型癥狀+空腹血糖≥7.01mmol/L+糖耐量試驗2h血糖≥11.1 mmol/L；(4)無典型癥狀+隨機血糖值≥11.1 mmol/L+糖耐量試驗2h血糖≥11.1 mmol/L。空腹為至少8 h內無能量攝入。以上4 項具備任意一項均可診斷為糖尿病。

1.3 排除標準 (1)1型糖尿病患者；(2)糖尿病急性并發癥發病2個月內者；(3)合并感染者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)不同意簽署參加試驗同意書的患者、可能對本試驗藥物過敏及不能耐受者。本研究通過武警云南總隊醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.5 藥物及服藥方法 所有患者基礎治療相同，包括糖尿病健康教育、適量運動、嚴格控制飲食[優質低蛋白、蛋白質總量≤0.8 g/(kg·d)], 胰島素及降糖藥。其中，A、B、C組在此治療上給予白藜蘆醇軟膠囊(成都普瑞法科技開發有限公司，批號：20130409，單味藥，純度大于95%)具體治療如下:A組口服白藜蘆醇軟膠囊250 mg,2次/d， B組口服白藜蘆醇軟膠囊350 mg, 2次/d， C組口服白藜蘆醇軟膠囊500 mg, 2次/d，3組均服用12周。D組為對照組，僅進行基礎治療。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 比較各組年齡、性別、舒張壓、BMI比較，差異無統計學意義。治療前與12周末各組的血壓、血脂、BMI、血糖的比較,血壓、血脂、BMI治療前后自身比較無差異。C組空腹血糖治療前與12周末自身比較有統計學意義(P<0.05)，其他幾組無明顯統計學差異(表1)。

2.2 FPG、HbA1c、餐后血糖、血糖變異性、血糖標準差變化 治療前FPG、FINS、HbA1c、三餐后血糖、血糖變異性、血糖標準差均數接近，治療12周后A組、B組和D組FPG、FINS、HbA1c、餐后血糖、血糖變異性、血糖標準差無明顯變化。C組FPG、FINS、HbA1c、三餐后血糖、血糖變異性、血糖標準差有明顯變化，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 治療前后胰島素抵抗指數比較 A、B組治療1、3、8、12周末與治療前與D組比較，差異無統計學意義，C組治療第12周末與治療前及與D組比較，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

比較指標A組B組C組D組年齡(歲)57.5±5.958.3±5.758.4±4.857.6±5.7n(男/女)15(8/7)15(9/6)15(7/8)15(8/7)BMI(kg/m2) 治療前23.56±3.2823.96±3.3925.14±4.3224.86±3.45 治療后24.32±3.2423.73±3.4725.15±4.4724.77±3.38收縮壓(mmHg) 治療前122.33±4.30136.64±6.38125.45±5.13121.21±6.25① 治療后123.26±3.50124.76±6.45126.45±5.22121.56±4.38舒張壓(mmHg) 治療前83.62±3.5682.34±3.4283.47±3.5184.43±4.68 治療后83.53±3.7682.36±3.3184.43±3.4683.45±4.57三酰甘油(mmol/L) 治療前2.01±0.842.08±0.632.08±0.522.02±0.75 治療后2.06±0.532.01±0.232.01±0.522.04±0.63膽固醇(mmol/L) 治療前5.20±0.275.02±0.535.20±0.344.72±0.45 治療后5.32±0.874.58±0.535.15±0.564.42±0.87空腹血糖(mmol/L) 治療前8.26±1.568.73±1.628.65±1.588.85±1.82 治療后8.24±1.768.84±1.527.11±1.79①8.20±1.32

注：與治療前比較， ①P<0.05

分組平均血糖餐后2h血糖早餐午餐晚餐24h血糖差值FISNHbA1c血糖變異性血糖標準差A組 治療前10.82±1.4210.98±1.4410.97±1.3411.68±1.254.63±1.2420.83±1.337.57±1.312.75±1.432.23±1.25 治療后10.75±1.6510.53±1.3210.88±1.4611.11±1.244.52±1.3320.81±1.247.46±1.133.23±1.222.41±1.26B組 治療前10.43±1.5310.36±1.2710.21±1.3611.81±1.364.13±1.3621.14±1.307.46±1.153.46±1.352.53±0.34 治療后10.57±1.6510.24±1.4210.87±1.2511.21±1.264.24±1.2520.86±1.627.46±1.133.54±1.261.65±0.22C組 治療前10.65±1.2210.38±1.1710.26±1.4211.35±1.544.42±1.5421.42±1.367.37±1.533.53±0.262.53±0.34 治療后8.74±1.648.37±1.268.35±1.339.26±1.322.31±1.2116.57±1.146.36±1.482.31±0.351.65±0.22D組 治療前10.56±1.4310.47±1.2610.17±1.5311.83±1.364.83±1.3621.52±1.537.56±1.633.42±0.372.42±0.41 治療后10.32±1.5410.18±1.2210.96±1.6211.25±1.534.25±1.5320.76±1.757.32±1.443.35±0.242.40±0.42F2.2422.5133.3613.6422.2562.2383.4272.4252.532P0.0350.0260.0130.0160.0240.0270.0150.0200.023

注：A組口服白藜蘆醇軟膠囊250 mg, B組口服白藜蘆醇軟膠囊350 mg,C組口服白藜蘆醇軟膠囊500 mg,D組為基礎治療

2.4 治療前后胰島素敏感指數比較 A、B組治療1、3、8、12周末與治療前與D組比較，差異無明顯變化，C組治療第12周末與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05，表4)。

2.5 不良反應 白藜蘆醇軟膠囊說明書有失眠、關節痛等不良反應，A、B、C組治療的不同劑量中，無上述情況發生，也無因故停藥者，患者的多食、多飲、乏力、多汗等多有好轉，且血糖波動較小。

分組治療前治療后1周治療后3周治療后8周治療后12周tPA組4.13±1.254.82±1.364.23±1.214.13±1.323.13±1.421.3450.135B組4.23±1.254.35±1.304.26±1.344.41±1.514.25±1.311.1510.326C組4.52±1.354.51±1.314.62±1.423.56±1.442.11±1.343.2540.011D組4.57±1.444.43±1.424.35±1.464.52±1.404.53±1.411.4360.321

注：A、B、C組為基礎治療加不同劑量白藜蘆醇軟膠囊；D組為基礎治療

分組治療前治療后1周治療后3周治療后8周治療后12周tPA組-3.13±1.42-3.72±1.32-3.25±1.25-3.52±1.46-3.24±1.211.4510.145B組-3.43±1.53-3.34±1.42-3.32±1.53-3.43±1.53-3.41±1.531.3230.346C組-3.54±1.25-3.35±1.34-3.65±1.35-3.02±1.43-2.65±1.223.3610.011D組-3.43±1.42-3.62±1.45-3.57±1.34-3.44±1.32-3.82±1.261.3620.341

注：A、B、C組為基礎治療加不同劑量白藜蘆醇軟膠囊；D組為基礎治療

3 討 論

傳統認為糖尿病的治療多傾向于藥物降血糖，隨著近年來糖尿病病理生理機制研究的不斷深入，逐漸認識到糖尿病慢性并發癥的發生發展除了與血糖整體水平升高有關外，血糖變異性也顯得十分重要。有研究認為，血糖變異性是糖尿病患者全因死亡率、心血管死亡率、癌癥死亡率的獨立預測指標[4]。平均空腹血糖變異性或許是總死亡率的預測指標，在實際臨床中，對于2 型糖尿病患者選擇降糖方案時，不僅要降糖達標，也要關注降糖過程，減少血糖變異性帶來的危害。一般情況下，糖尿病血糖變異性較小的患者其微血管并發癥發生率會明顯較低[5]。目前較提倡早期聯合藥物治療，使其不同藥物之間的作用相互協同，穩定患者的血糖，從而降低使得因藥物單純降低空腹血糖而未控制血糖變異性造成的不良反應[6]。血糖變異性對糖尿病患者造成損害的潛在機制目前還不清楚，有研究血糖變異性造成的氧化應激、細胞凋亡及機體細胞內環境改變可能在預后不良的糖尿病患者中扮演著重要作用[7]，血糖變異性對機體的危害程度遠大于高血糖，因為機體組織細胞對穩定的高血糖環境具有一定的適應能力，形態功能受損程度相對較輕，而處于大幅度血糖波動的環境時，由于適應能力欠缺，會加速細胞形態和功能的損害[8]。

HOMA-IR是指人體內胰島素受體對胰島素敏感性降低，在同等量胰島素的生物學反應低于預計正常水平，表現為靶器官或靶組織如肝臟、肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性或反應性降低。在2型糖尿病患中，HOMA-IR和胰島β細胞功能損害多共同存在，誰占主導難以闡明[9]。胰島素抵抗和胰島β細胞胰島素分泌功能受損是2型糖尿病兩個最重要的病理生理學因素。但二者在2型糖尿病發病過程中哪一個是始動因素尚不十分明了。有學者認為在大多數2型糖尿病患者胰島素抵抗發生最早[10],為了維持血糖水平穩定, 胰島β細胞不得不分泌更多的胰島素進行代償, 但長期的胰島素抵抗終會使β細胞不堪重負, 其胰島素分泌達到頂峰后逐漸減少, 一旦代償性的胰島素分泌不能與胰島素抵抗相平衡, 血糖就不可避免地升高, 從而發生糖尿病[11]。

2型糖尿病患者50%～80%存在HOMA-IR，HOMA-IR是多種疾病的危險因子，也是2型糖尿病患病的危險因子之一，與2型糖尿病并發癥的發生、發展、及預后密切相關[12]。將HOMA-IR分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，有其實用性及對臨床治療后評價的客觀性，本課題均系常規治療的糖尿病患者，HOMA-IR級別多Ⅱ級，經白藜蘆醇治療后降為Ⅰ級，筆者認為HOMA-IR降低是白藜蘆醇有穩定血糖或改善血糖變異的結果。因HOMA-IR的多種算法均與血糖值相關，控制血糖或穩定血糖后，HOMA-IR值自然降低。糖尿病時胰島β細胞多有損傷，胰島β細胞功能損害的主要原因是高血糖、血糖波動性和脂毒性[14]。長時高血糖或血糖變異性增高而降低胰島β細胞葡萄糖運載體2的水平及對血糖的感應能力從而影響胰島β細胞的胰島素產生和釋放；與此同時損害胰島β細胞的能量代謝；加快胰島β細胞凋亡，干擾胰島素基因的轉錄和翻譯等，終使胰島β細胞功能受損。脂毒性則是通過高水平的游離脂肪酸在胰島β細胞中堆積或引起誘導型一氧化氮增加或激活過氧化物酶體增殖活化受體γ等方面致使胰島β細胞凋亡[14]。因此糖尿病在降血糖的同時，注意保護胰島β細胞的功能，白藜蘆醇的配合使用能較好解決這一問題。

白藜蘆醇是一種天然的多酚類化合物，1940年，日本科學家高崗從白藜蘆中分離出了白藜蘆醇，后在多種中草藥和其他植物中均能提取。目前，在動物層面對白藜蘆醇的研究較多 ，確有其廣泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤、抗輻射、降血糖、降低血脂、對抗血小板聚集等作用[12]。

本研究用不同劑量的白藜蘆醇軟膠囊分組協助治療2型糖尿病患者60例，與常規治療組20例患者進行比較研究，結果顯示A、B、C組患者在改善FPG、HbA1c、餐后血糖、血糖變異性、血糖標準差方面與劑量及時間有關，服用白藜蘆軟膠囊醇1000 mg/d時，C組療效明顯優于A、B、D組，治療12周后C組與治療前比較FPG下降1.57 mmol/L，ISN下降4.85，HbA1c下降1.01%,平均血糖下降1.91 mmol/L，早餐后2 h血糖波動值2.01 mmol/L, 中餐后2 h血糖波動值1.91 mmol/L，晚餐后2 h血糖波動值2.09 mmol/L，24 h血糖差值為2.11 mmol/L,血糖變異性下降1.22,mmol/L，血糖標準差下降0.88，差異有統計學意義。D組治療前后自身比較，無統計學意義。C組與D組治療后比較差有統計學意義。C組的HOMA-IR由治療前的Ⅱ級均在治療后降為Ⅰ級， C組明顯優于D組，差異有統計學意義，說明白藜蘆醇軟膠囊對FPG、ISN、HbALc、HOMA-IR、ISI、平均血糖值、血糖變異性、血糖標準差有治療或改善作用，同時對胰島β細胞有保護作用，提高胰島素敏感性。

總之，服用白藜蘆醇軟膠囊 750～1000 mg/d，治療10～12周后，對糖尿病患者發揮降血糖或穩定血糖作用，且不良反應少，在穩定血糖的同時，使患者三餐后血糖的波動減少，血糖變異性及血糖標準差均值下降，HOMA-IR的等級降低，ISI敏感性提高，白藜蘆醇軟膠囊是糖尿病患者聯合治療的較好選擇。

[1] 董裕康,梁顯泉,虞曉紅.嚴重多發傷患者早期血糖變異度與預后的相關性研究[J].臨床急診雜志,2015,16(10):764-767.

[2] Yki J H.Toxicity of hyperglycaemia in type 2 Diabetes[J].Diabetes/metabolism Reviews,1998,14 Suppl 1(S1):45-50.

[3] Emerging R,Factors C,Sarwar N,etal.Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease:a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies[J].Lancet,2010,375(9733):2215-2222.

[4] 羅麗君,徐成高,侍曉云,等.2型糖尿病伴血脂異常患者外周血白細胞及淋巴細胞的變化與臨床意義[J].武警醫學,2016,27(5):447-448.

[5] 張 嫻,劉 莉,郭 明,等.坎地沙坦與紅景天聯用的降壓療效及其對胰島素抵抗的影響[J].武警醫學,2014,25(3):261-263.

[6] 阿 亮.血糖波動對重癥患者預后影響的相關性研究[J].醫學綜述,2015,11(21):3975-3978.

[7] 魏 瓊,孫子林,金 暉,等.血糖波動和糖尿病慢性并發癥的分子機制研究進展[J].中華糖尿病雜志,2012, 4(9):560-563.

[8] 張星光,武晉曉,程千鵬,等.二甲雙胍與艾塞那胎治療新診斷2型糖尿病的療效及其對血糖波動的影響[J].武警醫學,2016,27(8):823-825.

[9] 彭 璐,陳 光,竇京濤,等.Klinefelter綜合征患者糖代謝分析[J].中國糖尿病雜志,2017,9 (3):195-199.

[10] 高貝貝,郭 雯,龔穎蕓.2型糖尿病患者葡萄糖負荷后氨基酸水平變化及其與胰島素抵抗的關系[J].中國糖尿病雜志,2016,25(1):19-24.

[11] 蔡 耘,李曉芳,王楚涵,等.血糖變異性與危重癥腦梗死患者預后的相關性[J].中國綜合臨床,2015,31(10):914-916.

[12] 張 嫻,劉 莉.白藜蘆醇軟膠囊對糖尿病患者血糖及早期視網膜病變的療效分析[J].武警醫學,2016,27(8):806-809.

[13] 陳 銀,魏軍平.白藜蘆醇治療糖尿病腎病的研究進展[J].醫學綜述,2015,10(19):3545-3547.

[14] 楊 偉,華 琦.衰老相關的慢性炎癥與胰島素抵抗的研究進展[J].中華糖尿病雜志,2017,1(16):68-70.