同型半胱氨酸和D-二聚體在非小細胞肺癌外周血中的水平及其相關性研究

李艷 范耀華? 張磊 高楨楨 戴桂萍 朱玉璋

我國肺癌發病率與病死率已呈現出越來越高的發展趨勢，有文獻預測，至2025年我國將每年新增肺癌患者100萬例［1］，其中NSCLC是肺癌的最常見類型，雖然臨床治療水平逐漸提高，但僅少部分患者能在確診肺癌后生存＞5年，大部分患者死于術后復發和轉移。因此對于肺癌的早期診治尤為重要。Hcy是人體內含巰基的非必需氨基酸，國內外研究表明，Hcy與腫瘤的發生和發展有較大的相關性。有研究顯示，惡性腫瘤患者D-dimer水平顯著升高，其與惡性腫瘤的發生、發展均有關［2］。本文通過觀察NSCLC患者血漿Hcy和D-dimer水平的變化，分析兩者間的相關性，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2015年6月至2016年12月本院未經治療的NSCLC患者70例，男38例，女32例；年齡41～72歲，平均年齡（63.37±9.63）歲。采用國際肺癌研究協會2009年第七版TNM分期標準分為2組：NSCLC Ⅰ～ⅢA組33例、NSCLC ⅢB～Ⅳ組37例。所有患者在血漿Hcy和D-dimer測定前均未接受針對惡性腫瘤的任何形式治療，排除伴有心腦血管、血栓疾病、感染、手術、妊娠等疾病的患者。另選取本院同期健康體檢者62例為對照組，男34例，女28例；年齡40～68歲，平均年齡（59.10±11.00）歲。各組性別與年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，符合倫理。

1.2 檢測方法 采集所有受試對象晨起空腹外周靜脈血，以肝素抗凝。血漿Hcy檢測采用奧林巴斯生化分析儀及臺塑生醫試劑盒。血漿D-dimer測定采用德國羅氏公司提供的試劑盒，用免疫比濁法。所有測定嚴格按說明書進行。

1.3 統計學處理 采用SPSS18.0統計軟件。血漿Hcy及D-dimer含量均不服從正態分布，呈偏態分布，故用中位數和四分位數間距，三組間比較用Wilcoxon符號秩和檢驗，相關分析用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義，

2 結果

2.1 三組血漿Hcy和D-dimer水平的比較 見表1。與對照組比較，NSCLC Ⅰ～ⅢA期組及NSCLCⅢB～Ⅳ期組血Hcy、D-dimer均明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）。NSCLC ⅢB～Ⅳ期組血漿Hcy值略低于NSCLC Ⅰ～ⅢA期組，但差異無統計學意義（P=0.95）；NSCLC Ⅲ B～Ⅳ期組血漿D-dimer值明顯高于NSCLC Ⅰ～ⅢA期組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 三組血漿Hcy和D-dimer水平的比較（x±s）

2.2 Hcy與D-dimer水平的相關性 NSCLC患者血漿Hcy與D-dimer水平無明顯相關性（rs=0.629，P=0.697）

3 討論

Hcy是一種含有巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的中間產物，由細胞內的蛋氨酸脫甲基而成。Hcy進入體循環后，大部分以血漿白蛋白-SS-Hcy的氧化形式存在，僅少量以還原型Hcy、Hcy-SS-Hcy存在于血液中［3］。近年來，Hcy被認為與腫瘤的增殖、轉移、浸潤相關。有研究認為Hcy在乳腺癌、喉癌、胃癌中具有一定的檢測意義［4-5］，同時Tatekin等［6］研究認為肺癌患者較高的Hcy水平可作為早期診斷和檢測復發的敏感指標。本資料結果顯示，NSCLC Ⅰ～ⅢA期組與NSCLC ⅢB～Ⅳ組血漿Hcy水平均明顯高于對照組，符合前期其他課題組的研究［7］；而NSCLCⅢB～Ⅳ期組和Ⅰ～ⅢA期組的血漿Hcy水平的差異無統計學意義。有研究［8］發現肺癌患者中血漿Hcy明顯升高可能與以下機制有關：（1）惡性腫瘤細胞生長速度快，甲硫氨酸需求量增多歸因于蛋白的合成和轉甲基作用的增加，正常細胞有Hcy合成已滿足甲硫氨酸需求。甲硫氨酸依賴的惡性腫瘤細胞的器官如肺、腎、乳腺等不能轉換Hcy成甲硫氨酸，這導致Hcy的積累，而甲硫氨酸水平的下降，導致S-腺苷甲硫氨酸水平下降，改變DNA中胞嘧啶的甲基化，導致原癌基因激活，抑癌基因受到抑制，導致癌變。（2）Hcy代謝途徑中的一些關鍵酶的相關位點呈現多態性，導致酶的活性異常，DNA甲基化異常，致使癌基因與抑癌基因的平衡被打破，促進肺癌的發生，如亞甲基四氫葉酸還原酶的 2 個位點 C677T［9］、A1298C［10］。（3）癌癥患者葉酸水平降低，而足夠的葉酸參與DNA的甲基化，抑制癌基因的表達。（4）Hcy本身對人體細胞的毒性是由于其高活性的內酯形式，其通過甲硫氨酰轉移核糖核酸合成酶結合到蛋白，也可能與癌變有關。上述機制提示在臨床工作中可對NSCLC患者補充一定量的葉酸。

另外，研究證實，惡性腫瘤的產生、發展、轉移、復發等與血液高凝狀態密切相關。D-dimer是在凝血過程中由交聯纖維蛋白在纖溶酶水解作用下而產生的具有特異性的降解產物，是機體纖溶抗拒與高凝狀態分子的標志物［11］。各種惡性腫瘤患者體內均可見血D-dimer濃度顯著上升［12］。本資料顯示，NSCLC患者體內的血漿D-dimer含量水平顯著高于對照組，且NSCLC ⅢB～Ⅳ期組血漿D-dimer水平明顯高于NSCLC Ⅰ～ⅢA組，差異有統計學意義，這表明NSCLC患者體內存在高凝狀態，而且患者高凝狀態參與了腫瘤浸潤及轉移等不良預后過程。這與較多國內外學者研究結果基本一致。

綜上所述，Hcy與D-dimer在NSCLC患者外周血中明顯升高，其水平的變化對肺癌的診斷有一定的價值，且D-dimer水平與NSCLC的分期密切相關。

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