卵泡期超長方案HCG日雌激素水平對(duì)臨床結(jié)局的影響

單丹 侯曉紅 盧曉聲 池海虹 趙軍招

在人類輔助生殖技術(shù)（ART）領(lǐng)域?qū)Τ倥怕堰^程中雌激素水平掌控得當(dāng)至關(guān)重要。國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于HCG日雌激素水平和臨床結(jié)局的相關(guān)性研究說法不一。為獲得更高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，人們?cè)诔倥怕堰^程中增加Gn用量，產(chǎn)生超生理量雌激素水平，獲得更多可利用卵子。本文探討卵泡期超長方案雌二醇（E2）水平和臨床結(jié)局的關(guān)系，為今后獲得更高的妊娠率提供指導(dǎo)意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年1月至12月本院生殖中心行卵泡期超長方案體外受精（IVF）或卵泡漿內(nèi)精子注射技術(shù)（ICSI）治療的新鮮移植周期患者643例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤38歲，雙側(cè)竇卵泡總數(shù)不＜5個(gè)，排除子宮腺肌病患者，子宮畸形和嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥。患者不孕原因包括：輸卵管因素，多囊卵巢綜合征，子宮內(nèi)膜異位癥I～I(xiàn)I期，男方因素，不明原因不孕。根據(jù)HCG日E2水平分為4組：Ⅰ組E2≤ 2000pg/ml，366例， Ⅱ 組 2000＜E2≤ 4000pg/ml，242例，Ⅲ組4000＜E2≤5000pg/ml，21例，Ⅳ組E2＞5000pg/ml，14 例。

1.2 方法 患者于月經(jīng)早卵泡期（周期第2～5天）排除妊娠后予曲普瑞林（GnRHa）3.75mg皮下注射進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，28～40d后垂體達(dá)到去敏狀態(tài)，則予以Gn啟動(dòng)。促排過程中定期陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育并測定血清促黃體生成素（LH）、E2、孕酮（P）水平，當(dāng)2～3個(gè)卵泡直徑≥17mm或至少有1個(gè)卵泡的直徑達(dá)18mm時(shí)，予肌注HCG 4000～10000 IU，在注射HCG后32～36h陰道超聲引導(dǎo)下取卵。取出卵母細(xì)胞后按實(shí)驗(yàn)室常規(guī)操作進(jìn)行IVF或ICSI，黃體支持開始于取卵日。取卵后第3～6天行早胚或囊胚移植，移植后第14天測定血清β-HCG，判斷是否妊娠。移植后4～5周B超下見宮腔內(nèi)存在孕囊者為臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者基礎(chǔ)激素水平、BMI；促排過程情況：HCG日血清LH、P水平；Gn總量及Gn天數(shù)，獲卵數(shù)、成熟率、受精率、卵裂率，優(yōu)胚率；臨床結(jié)局如種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間指標(biāo)比較采用單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者基本臨床資料比較 三組患者年齡、BMI、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），基礎(chǔ)FSH水平Ⅰ組高于Ⅳ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 四組基本情況比較［Pg/ml，（x±s）］

2.2 四組各觀察指標(biāo)比較 四組患者HCG日孕酮水平Ⅰ組明顯低于Ⅱ組、Ⅲ組和Ⅳ組（P＜0.05）；Gn使用總量隨E2水平升高反而下降趨勢，其中Ⅱ組和Ⅳ組明顯低于Ⅰ組（P＜0.05）；獲卵數(shù)隨著E2水平升高而增多，Ⅰ組明顯低于Ⅱ組、Ⅲ組和Ⅳ組（P＜0.05）。優(yōu)胚率Ⅱ組低于Ⅰ組（P＜0.05），Ⅲ組種植率67.7%明顯高于Ⅰ組和Ⅱ組，Ⅲ組臨床妊娠率高，流產(chǎn)率低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四組重度OHSS發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 四組COS情況及結(jié)局的比較［Pg/ml，（x±s）］

3 討論

雌激素在卵泡生長發(fā)育、胚胎形成及胚胎種植過程中起重要作用［1］。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)控制性促排卵過程中E2水平對(duì)胚胎質(zhì)量，種植率、妊娠率等臨床結(jié)局影響的研究結(jié)果不一。Yu等［2］研究發(fā)現(xiàn)在新鮮IVF周期高雌激素對(duì)胚胎種植和臨床妊娠率有不利影響，認(rèn)為高雌激素對(duì)內(nèi)膜環(huán)境有不良影響。也有學(xué)者認(rèn)為HCG注射日血清高濃度雌激素可以獲得更多卵母細(xì)胞，更多的優(yōu)質(zhì)胚胎可用于移植或冷凍［3］。

本資料結(jié)果顯示，獲卵數(shù)和E2水平幾乎成正相關(guān)，也與其他的報(bào)道基本一致［4］。但Gn總量使用和E2水平是負(fù)相關(guān)，分析可能原因：（1）Ⅰ組的基礎(chǔ)FSH水平稍高于其余3組，卵巢功能相對(duì)較差，Gn啟動(dòng)和維持劑量可能需要更大。（2）Ⅳ組患者基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)表現(xiàn)為更多，總體卵巢反應(yīng)性偏高，可能需要Gn更少。這表明HCG日雌激素水平高不完全因?yàn)樵黾覩n用量，還可能和自身卵巢反應(yīng)性，卵巢基礎(chǔ)儲(chǔ)備功能或體重指數(shù)有關(guān)。本資料中，HCG日E2的高低并不能預(yù)示成熟率，受精率、卵裂率及優(yōu)胚率的好壞，也可以說一定范圍內(nèi)高雌激素水平并不影響胚胎的發(fā)育。本資料Ⅲ組種植率最高達(dá)67.7%，明顯高于Ⅰ組39.3%和Ⅱ組42.8%，這與Imudia，Zavy的研究結(jié)果一致［5-6］，是否預(yù)示在一定范圍內(nèi)的高E2水平有利于胚胎的種植。超生理量E2水平可能改變子宮內(nèi)膜形態(tài)［7］；高雌激素還可以影響評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的胞飲突、整合素及相關(guān)基因表達(dá)，其具體機(jī)制尚不明確［8］。作者采用早卵泡期全量降調(diào)后再促排，其GnRHa可以幫助改善盆腔內(nèi)環(huán)境及子宮內(nèi)膜環(huán)境，增加子宮內(nèi)膜容受性，從而有利于胚胎的種植。Ⅳ組種植率僅37.5%，臨床妊娠率50%，并不理想，可能超生理量的E2對(duì)內(nèi)膜的損害不能通過GnRH降調(diào)得以補(bǔ)償。但本中心HCG日E2＞4000pg/ml的患者結(jié)合獲卵數(shù)和取卵后的B超檢查情況，多數(shù)患者選擇全胚冷凍或單囊胚移植以預(yù)防OHSS發(fā)生，故Ⅲ組、Ⅳ組例數(shù)不多，有待擴(kuò)大樣本研究。

本資料四組臨床妊娠率、流產(chǎn)率及重度OHSS發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雌激素的高低并不影響最終臨床結(jié)局，但總體來說，Ⅲ組的臨床妊娠率最高（81%），流產(chǎn)率較低（5.9%），結(jié)合種植率的情況，預(yù)示在一定范圍內(nèi)的高雌激素可能會(huì)有更好的臨床結(jié)局，有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

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