烏司他丁聯合早期CVVH對重癥急性胰腺炎患者血管內皮功能及免疫功能的影響

盧海燕

重癥急性胰腺炎（SAP）是消化系統常見的一種急危重癥，其特點為起病急、發展迅速、病情重，病死率達20%～50%［1］。烏司他丁作為一種高效廣譜性的蛋白酶抑制劑，可發揮多方面的作用，既能抑制多種水解酶的活性劑多種炎癥介質的釋放，又對氧自由基的釋放起到抑制作用，從而保護內皮細胞，在SAP的治療中具有重要作用［2］。CVVH能夠有效清除SAP早期胰腺壞死局部產生和釋放過多的炎癥因子，減輕炎癥反應，從而阻礙全身炎癥反應綜合征（SIRS）發展為多器官功能衰竭綜合征（MODS）［3］。本文探討烏司他丁聯合早期CVVH 治療對SAP患者血管內皮功能及免疫功能的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年1月本院重癥急性胰腺炎患者200例，納入標準：（1）所有患者均參照中華醫學會外科學分會胰腺外科學組修訂的《重癥胰腺炎診斷治療草案》［4］中SAP的診斷標準，經臨床表現、實驗室及影像學檢查確診SAP。診斷標準：①出現典型臨床表現，如上腹部持續性疼痛、壓痛、反跳痛及肌緊張、惡心、嘔吐、發熱等典型臨床；②實驗室檢查：尿淀粉酶及血淀粉酶升高明顯；③B超或CT檢查：胰腺水腫。（2）起病急且為首次發病，發病后入院時間均在72h內；（3）入院時急性生理與慢性健康評分（APACHEE Ⅱ）評分≥8分；（4）患者自愿參與，并簽署知情同意書。排除梗阻性膽源性、自身免疫性、妊娠性胰腺炎；嚴重肝腎功能不全及合并免疫系統疾病、感染性疾病、消化系統疾病；妊娠及或哺乳期婦女；智力障礙、曾有精神病及胰腺腫瘤史；烏司他丁過敏及CVVH禁忌者。按隨機數表法將其分為四組，即A組（常規治療）、B組（CVVH治療）、C組（烏司他丁治療）、D 組（CVVH+烏司他丁治療），每組各50例。本項目經醫院倫理委員會批準。四組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 A組患者接受禁食禁水、液體復蘇、持續胃腸減壓、解痙鎮痛、營養支持、抗凝、抗感染、防治休克、抑制胰腺分泌及糾正電解質紊亂等常規治療。B、C、D三組患者在常規治療的基礎上再分別接受CVVH治療、烏司他丁、烏司他丁+CVVH治療。CVVH治療具體操作方法如下：血管通路的建立通過右側頸內靜脈或股靜脈穿刺實現，穿刺成功后置入單針雙腔導管，連續性過濾選用PRISMA 型血液濾過機（瑞典 Hospal 公司）和Gambro 聚酰胺膜 AN69HF 型濾過器，以血氣分析結果為依據調整置換液，設置置換液流量、血流量分別為 1.5～2.5L/h、200～240 ml/min，監測血容量、血壓、尿量、心功能等參數，以此為依據決定超濾量，CVVH治療1次/d，持續10～24 h/次，連續治療3～6次，同時勻速輸入碳酸氫鈉，輸入量根據外周血電解質水平進行調整。CVVH治療過程中輔以抗凝治療，無出血傾向和有出血傾向者分別選用普通肝素和低分子肝素鈣注射液進行抗凝治療，肝素鈉的使用劑量根據患者的病情進行調整，觀察患者臨床表現及各項血液生化指標情況，若癥狀改善顯著、血清淀粉酶恢復正常及各項化驗指標好轉，即可停止治療。烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司）給藥方案：烏司他丁10萬U+ 5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，2次/d，待病情明顯改善后調整劑量為5萬U/次靜脈滴注，連續治療2周。D組患者在常規治療的基礎上給予烏司他丁聯合早期CVVH治療。

1.3 觀察指標及療效評價標準 治療前、療程結束時采用ELISA檢測白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10。內毒素含量的測定采用鱟試驗基質偶氮顯色法，試劑盒由北京百晶生物技術有限公司提供；免疫功能指標Ig A、Ig G、Ig M和補體C3、C4水平的檢測采用速率散射免疫比濁法，選用的試劑盒由美國Beckman Coulter公司提供。T淋巴細胞亞群水平的檢測采用流式細胞技術（美國 Beckman FC500型上流式細胞儀），血液流變學指標采用半自動血液流變儀進行檢測，包括紅細胞壓積、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度等。循環內皮細胞（CEC）經Percoll密度梯度離心法可分為上、中、下3層，將少量上、中層懸液取出并置于血細胞計數池中進行計數，統計計數池中9個大方格的CEC數，CEC數量測定采用因子Ⅷ相關抗原（Ⅷ Rg）免疫熒光法。記錄并比較四組患者治療后的相關臨床指標，包括腹痛緩解時間、胃腸功能恢復正常時間、血淀粉酶恢復正常時間、尿淀粉酶恢復正常時間及APACHE-Ⅱ評分。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，用t檢驗，多組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者近期治療效果分析 見表1。

表1 四組患者近期治療效果分析（x±s）

2.2 四組患者治療前后血清炎癥因子及內毒素水平變化比較 見表2。

2.4 四組患者治療前后免疫功能指標變化比較 見表3。

2.4 四組患者治療前后T淋巴細胞亞群指標變化比較 見表4。

2.5 四組患者治療前后血液流變學指標及CEC變化比較 見表5。

3 討論

SAP是以胰酶激活后導致的胰腺局部炎癥反應為主要臨床特征的急腹癥。多數文獻報道，SAP的發生與全身炎性反應直接相關，作為抗原的胰腺組織能激活炎性反應細胞，激活后可產生大量的腸源性內毒素，并過度釋放炎癥因子，進而造成抗炎因子和促炎因子水平的紊亂，作用于全身各組織器官可迅速進展為SIRS及MODS［5］。CVVH既能改善機體內皮細胞功能、恢復內環境穩定性，又能改善微循環，減少對肺、腎等器官的損害，有利于阻斷SAP病理生理過程的發展，降低MODS的發生率，改善預后［6］。此外，CVVH技術還對單核細胞功能具有一定的改善作用，能使免疫內穩狀態功能重建。盡管CVVH能濾過、吸附、清除血清中炎癥因子，但對其再生卻無抑制作用，故一旦停止CVVH，血清中炎癥因子水平將會快速增加，導致臨床癥狀反復出現，因此，停止CVVH治療后需立即給予有效的藥物治療，以抑制炎癥因子的升高，預防癥狀反復發作［7］。烏司他丁能改善高應激水平引起的免疫功能低下、微循環狀態及組織器官損傷［8］。本資料結果顯示，在腹痛緩解時間、胃腸功能恢復正常時間、血淀粉酶恢復正常時間、尿淀粉酶恢復正常時間及APACHE-Ⅱ評分方面，D組優于其他三組（P＜0.05），提示聯合治療近期治療效果最佳，這與朱冉［9］等研究結果較為一致。且D組患者治療后血清IL-6、IL-8、內毒素水平降低幅度及IL-10含量升高幅度高于其他三組（P＜0.05），表明烏司他丁及CVVH單獨治療均能有效清除血液中炎癥因子，減輕炎癥反應程度，但以聯合治療對炎癥指標的控制效果更佳。這與韓從華等［10］研究結果一致，可能與烏司他丁抑制炎性因子釋放及CVVH持續清除炎性因子有關，兩者在治療過程中相互補充和協同，從而加強對炎癥反應的減輕作用。

表2 四組患者治療前后血清炎癥因子及內毒素水平變化比較（x±s）

表3 四組患者治療前后免疫功能指標變化比較（x±s）

表4 四組患者治療前后T淋巴細胞亞群指標變化比較（x±s）

表5 四組患者治療前后血液流變學指標及CEC變化比較（x±s）

經大量研究證實，在SAP發病過程中免疫系統破壞起著十分重要的作用，SAP發作時，巨噬細胞激活并釋放出大量的炎性遞質，從而使機體免疫功能受到嚴重破壞，故對SAP治療的關鍵在于調節免疫功能［11］。本資料結果表明，烏司他丁及早期CVVH治療均能增強機體免疫功能，且兩種方法聯合治療的效果更優。本資料結果顯示，D組治療后紅細胞壓積、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、CEC水平的改善情況優于其他三組（P＜0.05），提示烏司他丁聯合早期CVVH對SAP患者血管內皮損傷及血管內皮功能的改善效果優于單獨烏司他丁及CVVH治療。這可能與烏司他丁及早期CVVH協同恢復SAP正常血液成分，保護血管內皮及改善凝血功能紊亂有關，可發揮更好的穩定血流動力學效果。

［1］ Kambhampati S,Park W, Habtezion A. Pharmacologic therapy for acute pancreatitis . World J Gastroenterol,2014,20(45):16868-16880.

［2］ 張利.丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者炎癥及血管內皮功能的影響.河北醫藥,2016,38(19):2923-2926.

［3］ 具賢淑.血液灌流聯合連續性血液濾過治療高脂血癥性急性胰腺炎的療效觀察.吉林大學,2016.

［4］ 陳國強,唐仕明,姚欣敏,等.烏司他丁聯合早期血液灌流治療急性重癥胰腺炎效果觀察.西部醫學,2015,27(7):1028-1030.

［5］ 張露,王瑋.早期CVVH對重癥胰腺炎合并急性呼吸窘迫綜合征患者預后的影響.現代中西醫結合雜志,2016,25(6):598-600,603.

［6］ 李茂琴,史載祥,許繼元,等.血液灌流聯合連續性靜脈-靜脈血液透析濾過對高脂血癥性重癥急性胰腺炎的療效分析.中華危重癥醫學雜志(電子版),2016,01:38-40.

［7］ 侯晶星. 烏司他丁聯合連續性血液濾過治療ICU多臟器功能障礙綜合征的療效觀察. 中國實用醫藥,2015,10(20):147-148.

［8］ 彭悅華,李建修,招寧. 烏司他丁聯合奧曲肽治療重癥急性胰腺炎的效果觀察. 中國當代醫藥,2014,21(20):119-121.

［9］ 朱冉.烏司他丁聯合連續性靜脈-靜脈血液過濾對重癥急性胰腺炎患者近期療效和血清炎癥反應的影響.社區醫學雜志,2016,14(10):41-43.

［10］ 韓從華.烏司他丁聯合早期腸內營養對重癥急性胰腺炎患者炎性反應因子水平的影響.臨床合理用藥雜志,2016,9(4):77-78.

［11］ 曾杰,陳寧波.烏司他丁聯合血必凈對重癥急性胰腺炎患者免疫因子的調節作用.實用醫院臨床雜志,2013,10(5):119-122.