順鉑聯合華蟾素注射液心包灌注治療惡性心包積液

徐育才 郭海淵博 丁美群 周俊?

惡性心包積液是晚期惡性腫瘤的致命并發癥之一，病情發展迅速、積液量大，易引起急性或亞急性心包填塞。如不及時有效治療，短期內可危及患者生命［1-2］。心包穿刺置管引流積液后灌注藥物是一種有效、安全的治療措施，可明顯減輕患者痛苦，延長生存期。作者采用順鉑聯合華蟾素心包腔內灌注治療惡性心包積液，取得較好的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年1月至2015年12月平湖市第二醫院和同濟大學附屬東方醫院惡性心包積液患者44例，ECOG評分2～3分，自愿接受順鉑或順鉑聯合華蟾素注射液心包腔內注射治療，并簽署知情同意書。原發惡性腫瘤均經手術病理或細胞學檢查證實，在出現心包積液前已有惡性腫瘤病程3～39個月，并接受過手術、化學或放射治療，既往均未發生心包積液而接受治療病史。順鉑聯合華蟾素組（聯合組）男12例，女9例；年齡35～71歲，平均年齡（51.2±8.5）歲。其中肺癌17例、乳腺癌4例。單純心包腔積液6例，15例合并雙側不同程度胸腔積液。順鉑組（化療組）男13例，女10例；年齡32～71歲，平均年齡（50.6±8.3）歲。其中肺癌18例、乳腺癌5例。單純心包腔積液8例，15例合并雙側不同程度胸腔積液。所有患者均經彩色多普勒超聲心動圖證實為中至大量心包積液，就診時均有不同程度的心包填塞癥狀和體征：呼吸困難、心慌氣短、心界擴大、頸靜脈怒張、肝腫大。37例患者惡性心包積液因心包穿刺引流液中找到癌細胞而確診，另7例在心包積液中雖然未找到腫瘤細胞，但因血性、腫瘤標志物增高并結合臨床排除其他疾病所致而診斷。

1.2 治療方法 44例患者穿刺前均行B超檢查，了解積液量及分布，確定穿刺點?；颊呷∽换虬肱P位，通常選擇劍突下或心尖部進針，常規消毒鋪無菌洞巾，用2%利多卡因局部浸潤麻醉，采用 Seldinger穿刺法，B超導引下將中心靜脈導管穿刺針插入心包腔，進針時注射器保持負壓，待回抽出液體后即停止推進，送入J 型導絲，拔出穿刺針，擴張管擴張穿刺通道后，沿導絲將導管送入心包腔內10～12cm，盡可能將導管留置于心包腔底部，退出導絲后回抽有液體流出，皮膚縫合固定導管于胸壁，導管尾部連接一次性引流袋緩慢放出心包積液。對引流液行常規生化、細胞學、病理等檢查。導管留置持續引流，第1天引流量不＞500ml。當引流量＜30ml/d時，聯合組取順鉑注射液40mg、地塞米松5mg溶于20ml生理鹽水緩慢注入心包腔內，再注入華蟾素注射液20ml?；熃M則不灌注華蟾素注射液。注藥后夾管，矚患者變動體位，以利藥物與心包充分接觸。如心包積液吸收和患者癥狀、體征明顯好轉后再觀察2～3d，之后拔除導管。4周后復查，如仍有中到大量心包積液，再次行心包腔灌注治療。心包腔內化療前30min給予托烷司瓊和奧美拉唑等處理。治療期間觀察患者心率、呼吸、血壓及心包填塞癥狀的變化和不良反應，記錄心包積液引流量和顏色。

1.3 療效評價 參照WHO制定的漿膜腔積液療效評價標準和RECIST 1.1版非靶病灶評價標準評價客觀療效，惡性心包積液有效控制標準：（1）完全緩解（CR）：心包積液消失并維持＞4周，臨床癥狀、體征完全緩解。（2）部分緩解（PR）：心包積液減少＞50%，臨床癥狀基本消失，并至少維持＞4周。（3）無效（NC）：心包積液未控制，或癥狀緩解但積液量減少＜50%，持續＞4周。CR+PR=總有效率。采用美國癌癥研究所常見毒性判定標準NCI CTC3.0評價不良反應。視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）評定胸痛強度：0分為無痛；＜3分為輕微疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件。計數資料用Fisher精確檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 44例惡性心包積液患者均一次性穿刺成功，均為血性液體，引流量400～1220ml。聯合組心包灌注化療1～3次，平均1.4次，總有效率85.7%?；熃M心包灌注化療1～5次，平均1.6次，總有效率56.5%。聯合組療效優于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。所有患者均能短期內緩解心包填塞癥狀，無一例死于急性心包填塞。

表1 兩組患者療效比較［n（%）］

2.2 毒副反應 兩組均有部分患者出現惡心、嘔吐、厭食等消化道反應、骨髓抑制和心前區疼痛等不良反應，均為Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療后恢復，兩組不良反應差異無統計學意義（P＞0.05）見表2。所有患者中未出現治療相關的心律失常、血流動力學紊亂、感染、心肝腎功能衰竭等并發癥。B超隨訪未見縮窄性心包炎發生。

表2 兩組患者毒副反應比較

3 討論

惡性腫瘤侵犯心臟或心包者以肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤最為常見。惡性心包積液與腫瘤直接侵犯心包或遠處轉移侵犯心包和縱膈、心臟的淋巴管回流受阻有關，是晚期腫瘤的急癥，大量的心包積液可造成心包填塞，影響血流動力學改變，嚴重影響患者生活質量，病情進展快的短期內即導致患者死亡［3］。根據患者惡性腫瘤病史、臨床和影像學表現，惡性心包積液診斷不難，首要治療目的是迅速有效地解除心包填塞挽救生命。

對于晚期腫瘤并發惡性心包積液患者最安全有效的方法是心包腔置管引流解除心包填塞，心包腔內藥物治療阻止積液復發，控制腫瘤進展。順鉑作為濃度依賴性廣譜抗腫瘤藥物，對心臟無明顯毒性，是心包腔內灌注化療最常用的藥物。心包灌注常用劑量為40～60mg/次，1 次 /周，有效率 60%～72.7%［4］。肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤侵犯心包出現惡性心包積液時，絕大多數患者體力狀態差，且經歷多個周期靜脈化療，骨髓抑制、重要器官功能異常等不良反應普遍，均限制心包腔內化療灌注的藥物劑量和治療周期，影響療效。因此，眾多學者研究低劑量化療藥物聯合香菇多糖、重組人血管內皮抑素進行心包腔內灌注治療，有效率得到大幅度提高［5］。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍皮經加工制成的水溶性制劑，具有解毒消腫、軟堅散結、化瘀定痛等作用。孫韜報道6例完全不能耐受化療藥物灌注的肺癌伴惡性心包積液患者，采用華蟾素注射液心包腔內灌注，完全緩解4例，部分緩解2例，有效率100%，毒副作用小［6］。大量基礎研究表明，華蟾素可能通過細胞毒作用、免疫調節作用、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、逆轉多藥耐藥提高化療效果等多途徑，因此，臨床上多與化療聯合輔助治療肺癌、肝癌、膀胱癌等晚期惡性腫瘤，藥物協同增效［7-8］。本資料表明，對于晚期肺癌、乳腺癌出現大量惡性心包積液，心包穿刺引流后，心包腔內灌注順鉑聯合華蟾素注射液，能有效解除心包填塞癥狀，延長患者的生存時間，起到較好的輔助治療作用。同時，乳腺癌出現的惡性心包積液患者中，4例經聯合治療后3例獲得CR，1例PR，而5例單純灌注順鉑組有2例CR，2例PR，1例NC。療效均較肺癌引起的惡性心包積液好，其主要原因是由于乳腺癌與肺癌的生物學特性不同。無論是肺癌還是乳腺癌引起的惡性心包積液，華蟾素注射液聯合順鉑方案體現出療效優勢，但華蟾素注射液聯合化療藥物治療惡性心包積液的作用機制、最佳用藥劑量和周期、適用人群等仍需要進一步探索。

［1］ 劉艷, 晏亮. 順鉑、絲裂霉素交替灌注治療惡性心包積液. 南昌大學學報(醫學版), 2013,53(9):66-67.

［2］ Rousseau-Bussac G, Crequit P, Alifano M, et al. Management of malignant pericardial effusion in lung cancer. Rev Mal Respir.2014,31(8):746-753.

［3］ Numico G, Cristofano A, Occelli M, et al. Prolonged Drainage and Intrapericardial Bleomycin Administration for Cardiac Tamponade Secondary to Cancer-Related Pericardial Effusion. Medicine(Baltimore). 2016 ,95(15):e3273.

［4］ 王延穩.心包腔內置管引流聯合順鉑注入治療惡性心包積液22例. 山東醫藥, 2013,53(23):77-78.

［5］ 江聯萍,譚越,成少華,等. 重組人血管內皮抑素聯合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液及惡性心包積液的療效觀察.實用臨床醫藥雜志, 2015,19(3):20-22.

［6］ 孫韜,張譽華,左明煥.華蟾素注射液灌注治療6例晚期肺癌伴惡性心包積液的臨床觀察. 臨床腫瘤學雜志, 2014,19(2):168-171.

［7］ 盧宏麗,盧宏霞.華蟾素聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床療效. 中國藥物與臨床, 2015,15(11):1609-1610.

［8］ 高峰,肖家全,陶厚權.華蟾素對人膀胱腫瘤T24細胞作用機制的實驗研究.浙江臨床醫學, 2014,16(9):1371-1375.