白塞病的中西醫結合病理機制

陳 永，李亞明，管劍龍

(復旦大學附屬華東醫院,上海 200040)

白塞病(beh?et’s Disease,BD)又稱絲綢之路病，是一種以復發性口腔潰瘍為首發且伴有外陰潰瘍、結節性紅斑等皮膚黏膜病變為基本臨床特征的系統性血管炎，選擇性發生眼炎、胃腸道潰瘍、主動脈瓣反流、關節炎、下肢靜脈血栓、動脈狹窄、動脈瘤等1～2個器官損害。在此基礎上，神經系統損害是其危重標志(管劍龍教授對白塞病新定義)[1]。該病于1937年由土耳其皮膚病學家Huluci Beh?et提出并命名。東漢·張仲景在《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證并治第三》中謂：“狐惑之為病……蝕于喉為惑，蝕于陰為狐”，對本病的臨床表現、狐與惑的概念和治療方藥等作了論述，為后世醫家認識、研究本病奠定了基礎。就狐(外陰潰瘍)、惑(口腔潰瘍)而言，狐惑病達到了現代BD的診斷標準[2]。

當前BD的發病機制尚未充分揭示，而中醫理論的客觀性、正確性亦需要進一步明確。本文從中西醫結合角度，對BD的中醫發病機理通過現代醫學初步闡述，以促進中西醫結合學科在BD中的認識。

1 病原微生物與“蟲”“毒”

中醫學認為，BD的發病原因與“蟲” “毒”密切相關。如隋5巢元方《諸病源候論·傷寒病諸候》指出“蟲食所致”，明5趙以德在《金匱玉涵經二注》指出：“狐惑病，謂蟲蝕上下也。”所謂“上下”即指白塞病的口腔潰瘍及外陰潰瘍。現代醫學發現，環境因素尤其是病原微生物，包括病毒、細菌等在BD的發病機制中起重要作用[3]。致病性的感染因子通過分子模擬開啟BD的自身免疫之門，導致自身免疫的缺陷，即使致病因子去除但對自身抗原的自身免疫反應卻持續進行[4]。古代醫家對狐惑病的觀察和推斷，是基于肉眼的觀察。后來顯微鏡的發明在微生物學的發展史上具有里程碑意義，多學科的交叉及研究技術的發展將使病原微生物在BD中的機制進一步明朗。

2 三聯征與肝經循行

BD首先是由Huluci Beh?et報道的一組以前房積膿、虹膜炎、口腔及生殖器阿弗他潰瘍“三聯征”為主要表現的系統性疾病，其中口腔潰瘍發生率98%，生殖器潰瘍發生率74%，眼部損害發生率55%[2]。BD三聯征累及部位與經絡學說足厥陰肝經循行所過部位十分吻合。狐惑病以肝經濕熱為本，上害則目赤作紅，下注于陰，蝕為陰部潰爛，傳于胃經，胃火上炎則口舌生瘡糜爛。足厥陰肝經循行所通過的部位包括小腿內側(BD結節紅斑好發部位)、外生殖器、胃、咽喉、口腔及眼均為BD病變的好發部位。

另外有趣的是，張嬋等曾通過肝臟的物質代謝和病理生理聯系，從現代醫學的角度對中醫“肝開竅于目”這一理論作出詮釋[5]，但BD的眼部損害與肝臟代謝是否存在聯系尚不清楚。臨床有采用龍膽瀉肝湯治療BD的臨床研究，于文洲治療32例眼部損害患者總有效率達93.75%[6]。龍膽瀉肝湯中清熱解毒藥和活血化瘀藥如龍膽草、梔子、黃芩、甘草等均有免疫抑制作用；車前子、柴胡、黃芩、木通、澤瀉、當歸、地黃等有抗氧化作用，抑制過氧化脂質的生成，提高SOD活性，加速對氧自由基的清除，從而減輕或消除炎癥反應。

3 中醫病機與現代醫學

曲環汝認為狐惑病本在“瘍”，并由虛、瘀、毒作祟[7]。所謂瘍字從疒，從昜(yáng)， 昜聲。“昜”意為播散、散開。“疒”與“昜”聯合起來表示(皮膚)病的擴散、癰瘡的大面積潰爛。BD為多系統器官累及的系統性自身免疫性疾病，所以瘍不僅局限于肉眼可見的三聯征所表現的炎癥，還應引申為包括消化道潰瘍、血管炎、關節炎癥等以C-反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)升高為特征的炎癥狀態。

虛證分為氣虛、血虛、陰虛、陽虛以及肝、心、脾、肺、腎等臟器虛，各種虛證總體表現為免疫功能下降、活動減少以及臟腑機能減弱，相當于英文“Fatigue”“Weakness”等[8]。在此狀態下患者容易誘發感染，臨床也可以見到勞累后，BD癥狀加重或復發活動的現象。導致人體虛弱的原因很多，其中疾病遷延、久病不愈亦是虛證發作的原因之一。Moses等對129例BD患者通過多次健康測評問卷(multi-dimensional health Assessment questionnaire，MDHAQ)證實，BD患者常伴有較高程度的身體功能減退、疲勞及疼痛[9]。

血瘀證可見于臨床各種疾病，尤其是心腦血管疾病。近年來，大量中西醫結合研究對血瘀證進行了科學研究，證明血瘀證與血液循環和微循環障礙、血液高黏滯狀態、血小板活化和黏附聚集、血栓形成、組織和細胞代謝異常、免疫功能障礙等病理生理改變有關,揭示了血瘀證的科學內涵[10]。動脈和靜脈均可發生血管炎是BD的特征，如發作為全身性或發生在肺動脈或大血管常危及生命。視網膜血管炎是BD眼病的特征，BD累及中樞神經的機制是小動脈閉塞[11]，傳統觀點并沒有強調抗凝劑的運用，但BD患者血管栓塞事件的發生，抗凝治療逐漸引起重視[12]。

周翠英指出BD的主要病機是濕熱毒蘊,毒瘀損絡[13]。《諸病源候論·傷寒病諸候》指出，本病“皆因濕毒所為也，初得狀如傷寒，或因傷寒變成斯病。”人體內濕氣主要是由于脾失健運、水濕停聚所成。百姓常稱口腔潰瘍為“上火”，其實火為熱之極，火熱為陽盛所生。《靈樞·調經論》曰：“陰虛生內熱、陽盛生外熱。”火熱易致腫瘍，《靈樞·癰疽》曰：“大熱不止，熱盛則肉腐,肉腐則膿成，故名曰癰。”《素問·至真大要論》曰：“諸痛癢瘡，皆起于心。”此心主要指心經火熱而言。濕與熱常夾雜而生，肝脾濕熱證是BD最常見的中醫證型。楊春波等[14]對慢性胃炎的研究發現，濕熱證的物質基礎包括CD4/CD8、IgG、補體3(compliment 3，C3)、循環免疫復合物(circulating immune complex，CIC)、Na-K-ATPase活性、尿17-羥皮質類固醇(17-OHCS)等。李賽美等[15]通過對糖尿病的研究發現，糖尿病濕熱證發生率較高,并具有獨特的病證特點，包括更易并發心腦血管疾病、ESR、CRP升高等。Erdem H等[16]發現，BD患者外周組織存在著明顯的胰島素抵抗。在他的研究中，研究組14例為BD患者，對照組15例為健康人。通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗將2組數據進行統計分析，結果顯示，白塞病患者相對于健康人表現出較高的胰島素抵抗比例(P=0.014)。BD患者的胰島素敏感性明顯下降(P=0.001)。研究還發現，胰島素抵抗與CRP水平明顯相關。研究者推測，BD患者存在的胰島素抵抗可能是炎癥的不同進展結果與內皮功能紊亂的重要原因。

圖1顯示，在BD的病機中，虛、瘀、蟲、毒以及濕熱并非獨立存在，如濕性黏滯多濕熱夾雜；濕熱可致氣滯血瘀，氣滯血瘀可損及陰陽化濕生熱；氣虛致血、濕熱致氣虛等。

圖1 白塞病的中西醫結合病理機制

4 臟器累及的五行學說

狐惑病是由憂思郁怒、嗜食辛辣肥甘、勞倦、房室損傷以及婦女經期、產后郁熱等因素所致濕熱內蘊，阻于經絡或臟腑失調，肝脾腎三陰不足而發病，病機涉及肝、脾、胃、心、腎等臟腑[17]。復旦大學附屬華東醫院管劍龍提出BD型精準治療。白塞病分型需要一系列指標評估，包括臨床癥狀、口腔潰瘍、結節性紅斑、眼炎等形態、特點，結合相應內臟器官的化驗、超聲、磁共振、CT、內窺鏡檢查結果，甚至診斷性治療觀察，BD可以分為皮膚黏膜BD、眼BD、神經BD、腸BD、心臟BD、血管BD、血液BD、關節BD等8型，其中皮膚黏膜BD為基本表型，神經BD、血管BD和關節BD少數情況下可以與其他表型重疊。

圖2 狐惑病累及臟腑機制

張仲景在《金匱要略》中對BD的論述并未涉及臟腑累及，但BD累及臟器與中醫五行學說的臟腑相生相克關系一脈相承(圖2)。狐惑病的病機以中醫肝病相關。現代醫學中雖未發現BD存在肝功能異常的相關性，但就功能層面而言，肝臟是人體最重要的物質代謝中心和樞紐，在糖、脂、蛋白質、水、鹽及維生素代謝中均具有重要作用。如炎癥指標CRP是血漿中發現由肝臟分泌產生的一類急性蛋白，其由巨噬細胞和T細胞在分泌IL-6后刺激產生[18]。其生理功能是結合到死亡細胞或凋亡細胞(包括一些細菌)表面的溶血磷脂酰膽堿，以通過C1Q復合體激活補體系統[19]，從而促進巨噬細胞的吞噬作用，清除壞死、凋亡的細胞和細菌。BD活動期，肝臟分泌CRP增高的這一狀態可以認為是中醫 “肝陽上亢”的物質基礎。五行學說中，肝與心是木與火的相生關系，母病可及子，即肝木為母，心火為子，當肝陽上亢發展至一定程度，就可能使心火亢盛而致病，“心主血脈”故常表現為心血管疾病。研究表明，當病人的基礎CRP較高時，有罹患糖尿病、高血壓和心血管疾病的風險[20]。動物研究證實，CRP可加劇心肌和腦缺血壞死，而抑制CRP生成可安全有效地治療心肌和腦缺血[21]。肝表現在情志為怒，心表現在情志為喜，中醫認為人體臟腑的生理功能與情志有密切關系。而研究顯示，CRP是抑郁的獨立危險因素，尤其在女性中更為明顯[21]。

5 結語

張仲景在2000余年以前描述到“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白”，并以甘草瀉心湯治療該病。時至今日，該方仍運用于臨床且療效顯著[22]。歷史將口腔-生殖器潰瘍-眼炎患者呈現在張仲景和Huluci Beh?et面前，雖然兩位專家對疾病給予了不同的命名，但他們觀察到患者的表現是同樣的，疾病的發生發展機制是客觀存在的，且不以人為意志所改變。在客觀認識疾病病理機制的基礎上，有效治療的作用機制可能存在相似之處。本文初步將BD發病的中西醫機理進行了初步舉例和闡述，將“蟲毒”認識為病原微生物，將HLA-B51基因遺傳易感性理解為中醫的先天稟賦不足，對狐惑病發病機制中的虛、血瘀、濕熱進行了初步現代醫學認識。本文通過肝臟分泌CRP在心血管疾病、精神改變的機制，論證了五行學說及相關中醫理論。

BD是一種可以累及多個器官、系統的自身免疫性疾病，但對臟器累及的規律和實質尚不清楚。相信中醫理論作為人類文明的早熟品[23]，能夠指導現代醫學BD發病機理的研究。而BD的中醫機理以及甘草瀉心湯有賴于現代醫學研究方法的進一步開發。

[1] CHEN Y, CUI J S, CAI J F, et al. Surgical Intervention for Behcet’s Disease with Aorta Aneurysm and Pseudoaneurysm: Opposite Outcomes in Two Cases.[J]. Chinese Medical Journal,2017,130(20):2503.

[2] International Team for the Revision of the International Criteria for Beh?et’s Disease. The International Criteria for Beh?et’s Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria [J]. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology Jeadv, 2014, 28(3): 338-347.

[3] HATEMI G, YAZICI H. Behcet’s syndrome and micro-organisms [J]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2011, 25(3): 389-406.

[4] 陳永, 管劍龍. 腸型白塞病合并帶狀皰疹1例及相關文獻復習[J]. 疑難病雜志, 2016, 15(6): 642-644.

[5] 張嬋, 陳永, 楊梅, 等. 現代醫學角度解釋中醫的“肝開竅于目”[J]. 時珍國醫國藥, 2009, 20(1): 233-235.

[6] 于文洲. 龍膽瀉肝湯治療白塞病32例[J]. 山東中醫雜志, 2007, 26(10): 681-683.

[7] 曲環汝, 丁之江, 蘇勵. 白塞病從“瘍”論治探討[J]. 新中醫, 2004, 36(8): 3-4.

[8] MUELLER-SCHOTTE S, BLEIJENBERG N, VAN DER SCHOUW YT, et al. Fatigue as a long-term risk factor for limitations in instrumental activities of daily living and/or mobility performance in older adults after 10 years [J]. Clin Interv Aging, 2016, 11: 1579-1587.

[9] MOSES A N, FISHER M, YAZICI Y. Behcet’s syndrome patients have high levels of functional disability, fatigue and pain as measured by a Multi-dimensional Health Assessment Questionnaire (MDHAQ) [J]. Clin Exp Rheumatol, 26(4): S110-113.

[10] 陳可冀, 李連達, 翁維良. 血瘀證與活血化瘀研究[M]. 北京: 學苑出版社, 1990.

[11] O’DUFFY JD. Vasculitis in Behcet’s disease [J]. Rheum Dis Clin North Am, 1990, 16(2): 423-431.

[12] KORKMAZ C. Is anticoagulation unnecessary in Behcet’s disease with deep venous thrombosis? [J]. Clinical Rheumatology, 2008, 27(3): 405-406.

[13] 王盼盼. 周翠英教授治療白塞病的經驗[D]. 濟南：山東中醫藥大學, 2015.

[14] 楊春波, 祁建生. 脾胃濕熱證的臨床研究[J]. 福建中醫藥大學學報, 1999, 9(4): 1-6.

[15] 賽美, 李易崇, 李偉華, 等. 糖尿病濕熱證候特征及演變規律的探討——1000例臨床資料分析[J]. 湖南中醫藥大學學報, 2007, 27(5): 65-68.

[16] ERDEM H, DINC A, PAY S, et al. Peripheral insulin resistance in patients with Behcet’s disease [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2006, 20(4): 391-395.

[17] 董秋梅, 閻小萍. 白塞病的中醫病因病機探微[J]. 中醫研究, 2005, 18(12): 2-3.

[18] EPYS MB, HIRSCHFIELD GM. C-reactive protein: a critical update [J]. Journal of Clinical Investigation, 2003, 111(12): 1805-1812.

[19] THOMPSON D, PEPYS MB, WOOD SP. The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine [J]. Structure, 1999, 7(2): 169-177.

[20] PRADHAN AD, MANSON JE, RIFAI N, et al. C-Reactive Protein, Interleukin 6, and Risk of Developing Type 2 Diabetes Mellitus [J]. Jama the Journal of the American Medical Association, 2001, 286(3): 327-334.

[21] PEPYS MB, HIRSCHFIELD GM, TENNENT GA,et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease [J]. Nature, 2006, 440(7088): 1217-1221.

[22] 曹靈勇, 國旗, 王新昌. 甘草瀉心湯善治白塞氏病[J]. 浙江中醫雜志, 2009, 44(8): 588-588.

[23] 陳永, 樂毅敏, 易惺錢,等. 用現代醫學解釋中醫基礎理論——中醫基礎理論發展新格局[J]. 江西中醫藥, 2014(3): 3-6.