功能性磁共振研究針刺鎮(zhèn)痛機制的系統(tǒng)評價?

史 宇，吳 文

(南方醫(yī)科大學附屬珠江醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣州 510282)

針灸作為傳統(tǒng)的東方醫(yī)學，在中國已經(jīng)應用了上千年，在諸如治療風濕性疾病、提高抗病性、鎮(zhèn)痛方面均具有明顯的作用[1-2]。而其針刺鎮(zhèn)痛的原理機制一直被廣泛關注，臨床表明針灸對于疼痛具有非常好的鎮(zhèn)痛效果，既往研究提出了包括針刺調制神經(jīng)遞質(如阿片類)的釋放、脊髓門控系統(tǒng)及調控腦功能區(qū)之間通路的假說來解釋針刺鎮(zhèn)痛機制[3-4]，特別是腦功能成像方法探討針刺鎮(zhèn)痛機制的相關研究顯示出針刺對于大腦激活的特異性[5]。Liu等研究認為，針刺得氣過程中會降低默認模式網(wǎng)絡警戒假設的功能，且降低了感覺在默認模式網(wǎng)絡的傳播速度，并以此實現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用[6]。但是由于功能性磁共振自身高敏感、低可靠性的特點，使得針刺鎮(zhèn)痛機制研究的說服力大大降低，同時由于研究方式的多種多樣，造成了不同研究結果之間存在很大的差異，也使得研究結果不能讓人完全信服。

大部分fMRI研究結果顯示，針刺鎮(zhèn)痛會影響到諸如扣帶回、杏仁核、海馬回、島葉、第一感覺運動區(qū)和第二感覺運動區(qū)，部分研究將其歸結于疼痛矩陣、邊緣系統(tǒng)等相關區(qū)域，以解釋針刺鎮(zhèn)痛機制的各種可能性[7-8]。

本文基于似然分析法(activation likelihood estimation, ALE)對疼痛狀態(tài)下針刺引起的腦區(qū)變化進行數(shù)據(jù)處理[9]，并結合相關區(qū)域網(wǎng)絡功能以解釋針刺鎮(zhèn)痛的大腦機制。另外，由于疼痛類型的不同，我們不能依靠研究數(shù)據(jù)對針刺鎮(zhèn)痛的療效進行評估。基于既往針刺鎮(zhèn)痛的腦區(qū)變化進行分析，我們期望能夠對臨床和基礎研究提供有益的幫助。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

檢索Pubmed、CENTRAL、EMBASE.com、Cochrane中心、brainmap.org、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫開始至2015年2月15日，中文或者英文，種族不限。檢索中文：針灸、針刺、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痛機制、止痛、疼痛、功能性磁共振、fMRI；檢索英文：needle，acupuncture，analgesia，analgesic mechanism，analgesic effect，acesodyne，pain，functional magnetic resonance imaging，magnetic resonance imaging，fMRI。為盡量避免漏查文獻，筆者采用網(wǎng)上檢索及手工檢索相結合的方法，對納入文獻和相關綜述中的參考文獻進行二次檢索。

1.2 納入標準

由于相同穴位的研究較少，本文僅限定于電針或者傳統(tǒng)針刺在疼痛狀態(tài)下引起腦區(qū)變化的研究，不區(qū)分具體的疼痛類型。必須是疼痛模型或者病理疼痛狀態(tài)下的針刺治療試驗；試驗結果相較于基礎狀態(tài)，針刺治療必須有腦區(qū)變化；研究結果呈現(xiàn)形式必須是Talairach或MNI坐標；來自同一研究團隊發(fā)表的文獻必須采用不同的原始數(shù)據(jù)。

1.3 排除標準

使用SPM、AFNI、FSL以外軟件進行數(shù)據(jù)分析的文獻；文摘、綜述、講座和述評類文獻；非疼痛狀態(tài)下針刺研究；非fMRI的神經(jīng)影像研究；非傳統(tǒng)針刺和電針的針刺研究。

1.4 結局指標

激活或者負激活狀態(tài)的腦區(qū)數(shù)據(jù)：疼痛狀態(tài)針刺刺激激活的腦區(qū)；疼痛狀態(tài)針刺刺激負激活的腦區(qū)；淺表刺激激活的腦區(qū)；淺表刺激負激活的腦區(qū)；正常人針刺刺激激活的腦區(qū)；正常人針刺刺激負激活的腦區(qū)。為確定像素坐標的解剖位置，由2位研究者各自手工進行操作，參考Talairach and Tourneux的神經(jīng)解剖立體定位圖譜進行校正，出現(xiàn)分歧2位研究者通過討論解決。

1.4 數(shù)據(jù)分析

ALE是一種基于體素坐標的功能腦區(qū)定位分析方法，由Turkehaub等提出[10]，經(jīng)Laird，Eickhoff等加以改進[9-11]，是對fMRI數(shù)據(jù)進行薈萃分析較好的方法。

1.5.1 坐標轉換 利用ALE軟件中的Icbm2tal坐標轉換功能將MNI坐標轉換為Talairac坐標。利用ALE手冊中數(shù)據(jù)錄入方法將坐標數(shù)據(jù)分組錄入。

1.5.2 使用Ginger--ALE 2.3軟件進行數(shù)據(jù)分析 根據(jù)最大激活坐標峰值，按三維高斯分布建模，具體ALE軟件參數(shù)設定值如下：高斯濾波器全寬半高(full width half maximum，F(xiàn)WHM)值設為8 mm，排列檢驗P=5000，假設檢驗(false discovery rate，F(xiàn)DR)值為0.05，像素簇閾值>200 mm3。經(jīng)過軟件運算后得出不同組的腦區(qū)分布圖。

1.6 腦區(qū)圖像結果

使用Mango (rii.uthscsa.edu/mango)軟件進行顯示，使用brainmap.org標準Talairach template file(http://brainmap.org/ale/colin1.1_2X2X2.nii)腦解剖模板。

2 結果

2.1 文獻納入

表1顯示，933篇英文文獻和439篇中文文獻初步納入。排除非疼痛狀態(tài)下的針刺研究剩余40篇，經(jīng)過細致的全文閱讀分析9篇文獻最終納入研究[12-20]。文獻樣本量197項，大部分為傳統(tǒng)針刺刺激，1項為電針刺激。

表1 納入文獻資料

注：No. 受試者數(shù)量，Pain status疼痛狀態(tài)，Treatment針刺方法，Migraine patients偏頭痛，Low back pain model腰痛模型，Low back pain腰痛，cervical spondylosis neck pain頸椎型頸痛，Pain model疼痛模型，Electrical pain stimulation疼痛電刺激，Carpal tunnel syndrome腕管綜合征，Acupuncture傳統(tǒng)針灸，Electroacupuncture電針

2.2 Meta分析結果

2.2.1 疼痛狀態(tài)針刺刺激激活腦區(qū) 表2圖1顯示，共提取9個試驗82個坐標，島葉、屏狀核、舌回、頂下小葉、前扣帶回、顳中回激活增加。

圖1 針刺鎮(zhèn)痛激活的腦區(qū)

2.2.2 疼痛狀態(tài)針刺刺激負激活腦區(qū) 表3、圖2顯示，共提取9個試驗48個坐標，角回、扣帶回激活降低。

2.2.3 疼痛狀態(tài)淺表刺激激活腦區(qū) 共提取3個試驗18個坐標，數(shù)據(jù)量少，未能進行ALE分析。

2.2.4 疼痛狀態(tài)淺表刺激負激活腦區(qū) 共提取3個試驗、3個坐標，數(shù)據(jù)量少，未能進行ALE分析。

2.2.5 正常狀態(tài)針刺刺激激活腦區(qū) 共提取2個試驗10個坐標，數(shù)據(jù)量少，未能進行ALE分析。

2.2.6 正常狀態(tài)針刺刺激負激活腦區(qū) 共提取2個試驗6個坐標，數(shù)據(jù)量少，未能進行ALE分析。

表2 疼痛狀態(tài)針刺刺激激活的腦區(qū)

注：region 位置，Side 位于左半球或者右半球。R：右，L：左，BA：布羅德曼分區(qū)(Brodmann’s area)，volume 體素大小，Coordinate 坐標，ALE ALE統(tǒng)計值，insular 島葉，Claustrum屏狀核，Lingual gyrus舌回，Inferior Parietal Lobule頂下小葉，Anterior Cingulate前扣帶回，Middle Temporal Gyrus顳中回，基于Talairac坐標

表3 疼痛狀態(tài)針刺刺激負激活的腦區(qū)

注：region 位置，Side 位于左半球或者右半球。R：右，L：左，BA：布羅德曼分區(qū)(Brodmann’s area)，volume 體素大小，Coordinate 坐標，ALE ALE統(tǒng)計值，Angular Gyrus角回，Cingulate Gyrus扣帶回，基于Talairac坐標

圖2 針刺鎮(zhèn)痛負激活的腦區(qū)

3 討論

針刺鎮(zhèn)痛作為針灸臨床應用的重要內(nèi)容歷來受到人們的關注，其簡便高效的特點使得針刺治療在臨床得到廣泛應用，而研究針刺鎮(zhèn)痛的機制吸引著大量研究者的目光。fMRI因受試者無需實施特定任務，減少了由于心理的個體差異產(chǎn)生的誤差，從而具有較好的實驗價值。越來越多研究者使用fMRI方法研究針刺鎮(zhèn)痛的機制。如Fang等認為，針刺刺激下的腦區(qū)會出現(xiàn)2個反相關的大腦網(wǎng)絡，即默認模式網(wǎng)絡和疼痛矩陣，而默認模式網(wǎng)絡是針刺鎮(zhèn)痛的核心環(huán)節(jié)[21]。Asghar等認為，針刺鎮(zhèn)痛與邊緣系統(tǒng)密切相關，針刺減緩了疼痛在大腦腦區(qū)的傳導[22]。而fMRI方法的高敏感性和低可靠性特點使得對既往試驗數(shù)據(jù)進行薈萃分析很有必要，而系統(tǒng)分析的結果解釋針刺鎮(zhèn)痛機制更具有說服力。

通過對既往疼痛狀態(tài)下針刺刺激激活的腦區(qū)數(shù)據(jù)分析可知，島葉、屏狀核、舌回、頂下小葉、前扣帶回、顳中回激活增加。關于屏狀核有研究認為是豆狀核的一部分，也有研究認為應算作島葉的一部分，屏狀核與多個腦區(qū)緊密相關。有研究證明，對屏狀體進行電脈沖刺激，一名癲癇病女患者失去了意識，當刺激停止的一瞬間立刻恢復了意識，并對剛發(fā)生的一切徹底失憶，表明屏狀核與意識發(fā)生密切相關[23]。而針刺鎮(zhèn)痛下屏狀體的正激活增加了對疼痛的意識反應，使得產(chǎn)生趨利避害的行為，從客觀上減少了疼痛繼續(xù)產(chǎn)生的可能性。前扣帶回、頂下小葉、島葉同屬于疼痛矩陣的重要組成部分，疼痛矩陣與痛覺緊密相關。其中S1、S2處理痛覺成分，而島葉和前扣帶回處理情緒成分，并在整個疼痛矩陣中對疼痛信息進行信息整合[24]。島葉和前扣帶回腦區(qū)的激活說明在針刺狀態(tài)下，大腦加快了對疼痛信息的處理速度，更好地進行感覺整合，及時反饋到機體的各個應激系統(tǒng)，加快對疼痛刺激的處理，以更好地進行止痛。另外島葉在疼痛辨認、感受等方面有重要作用，并與扣帶回、海馬等邊緣系統(tǒng)廣泛聯(lián)系[25]。島葉腦區(qū)的激活說明在針刺狀態(tài)下加快了對疼痛的辨認速度，更快地應對疼痛刺激。島葉在痛覺、厭惡、注意和喚醒、啟動和維持多任務行為時發(fā)揮作用，其眾多的作用反映出島葉在大腦調節(jié)中的關鍵作用[25]，而在針刺刺激下島葉的激活也反映出島葉是針刺鎮(zhèn)痛機制的重要一環(huán)。

作為邊緣系統(tǒng)重要組成部分前扣帶回的激活，也再次印證了邊緣系統(tǒng)在針刺鎮(zhèn)痛中的重要作用，邊緣系統(tǒng)具有調節(jié)內(nèi)臟活動作用，刺激邊緣系統(tǒng)可以引起人及動物的呼吸、血管以及其他內(nèi)臟反應[26]，邊緣系統(tǒng)的激活反映出針刺刺激會影響到機體的生理功能，積極調節(jié)疼痛狀態(tài)的機體活動，可能是其鎮(zhèn)痛機制之一。另外由于邊緣系統(tǒng)在感覺傳導的重要作用，針刺刺激使得邊緣系統(tǒng)促進機體對疼痛的適應性反應。扣帶回自身具有調整心跳、血壓以及處理認知及注意力的自律功能[27]，前扣帶回的激活也會增加機體對于疼痛刺激的積極反映。舌回具有視覺加工的功能[28]，而針刺狀態(tài)下舌回的激活同樣加快了大腦的感覺傳導，更快地減少疼痛刺激的影響。

通過對既往疼痛狀態(tài)下針刺刺激負激活的腦區(qū)數(shù)據(jù)分析可知，角回和扣帶回顯示負激活。角回和后扣帶回作為默認模式網(wǎng)絡的組成部分，角回和后扣帶回的負激活反應出默認模式網(wǎng)絡在針刺鎮(zhèn)痛中同樣起到調節(jié)作用。默認模式網(wǎng)絡有2個明顯對立的功能，即自我認知功能和外部環(huán)境監(jiān)控功能(警戒假設)[29]。其中警戒假設對外界刺激產(chǎn)生相關反應，默認模式網(wǎng)絡的負激活減少對疼痛的記憶及警覺，從而起到鎮(zhèn)痛的作用。感覺在大腦中的傳導具有方向性。正常狀態(tài)下，感覺由感覺網(wǎng)絡(Sense networks，SN)間歇傳入默認模式網(wǎng)絡；但在疼痛狀態(tài)下，疼痛感覺的傳導具有與正常狀態(tài)下不同的瞬時性和逆方向性，即由默認模式網(wǎng)絡以相較于正常狀態(tài)更快的速度傳導入疼痛矩陣[30]。默認模式網(wǎng)絡的負激活，降低了感覺傳導到疼痛矩陣的速度，改變了疼痛狀態(tài)感覺的傳導模式，這可能是針刺鎮(zhèn)痛的機制。后扣帶回具有記憶整理、記憶存儲功能[31]，后扣帶回的負激活也降低了針刺刺激下疼痛的記憶整理和存儲，在鎮(zhèn)痛中起到作用。有研究認為，默認模式網(wǎng)絡在針刺鎮(zhèn)痛中起核心作用[5]，而本研究薈萃分析結果也顯示默認模式網(wǎng)絡在針刺鎮(zhèn)痛中的重要作用。同時默認模式網(wǎng)絡與疼痛矩陣激活情況相反，也印證了針刺鎮(zhèn)痛會出現(xiàn)反相關網(wǎng)絡的結論[21]。

同時本研究存以下不足：一是雖然進行了反復檢索和手工納入，但仍僅有9篇文獻納入研究，造成了一定統(tǒng)計偏倚，同時部分文章對設計方法、結果分析說明不足，造成研究質量的下降；二是雖然對淺表刺激或者健康組針刺進行了腦區(qū)分析，但因為研究量較少，未得出有統(tǒng)計意義的結果，使得在結果討論上太過單一，這是本研究的不足；三是雖然對多個文獻進行了數(shù)據(jù)的Meta分析，但由于疼痛原因和試驗條件的不完全相同，會造成一定的偏倚風險。

綜上所述，本研究通過對既往研究Meta分析認為,針刺鎮(zhèn)痛通過島葉、前扣帶回、后扣帶回這些大腦的重要位點，改變疼痛矩陣、邊緣系統(tǒng)、默認模式網(wǎng)絡等區(qū)域網(wǎng)絡的功能，從而實現(xiàn)其針刺鎮(zhèn)痛的效果。

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