不同分型狼瘡性腎炎的潛在臨床預測指標*

馮韻霖 牟俊杰 張萍 鄒玉蓉 王莉(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎內科, 四川 成都 610072)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是常見的自身免疫性疾病[1], 患者以女性為多[2-4], 腎臟受累比率高達40%～45%[5]。狼瘡性腎炎(LN)經過腎臟病理確診, 主要根據腎小球免疫復合物沉積的部位及形態學特征分為不同類型[6]。不同分型的治療方案各不相同, 臨床轉歸也有很大差異[7]。

SLE的診斷標準明確[8], 臨床化驗方法已廣泛普及, 因此大部分SLE能得到正確診斷。但較多基層單位囿于醫療資源和人才限制, 尚未開展腎組織活檢, 導致狼瘡性腎炎的診斷和分型被延遲或誤診, 不利于患者得到及時、規范的治療。既往也有少數關于自身免疫抗體在狼瘡性腎炎中臨床意義的研究[9-11], 但未將自身抗體與狼瘡性腎炎相關臨床指標相結合(如尿液、血液化驗結果等)。本研究旨在回顧不同分型LN患者的臨床表現與相關化驗結果, 尋找與LN分型有關的特征性指標, 在腎穿刺活檢之前預測LN的可能分型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2006年1月1日～2017年1月1日期間在我院行腎組織穿刺活檢并經病理結果證實為狼瘡性腎炎的患者243例, 其中女性206名(84.8%), 男性36名(15.2%), 平均年齡(32.6±11.1)歲。病理結果依據2003 年國際腎臟學會/腎臟病理學會(ISN/RPS)對狼瘡性腎炎分型的修訂標準[7]分為I型、II型、III型、IV型、V型、III+V型、IV+V型、VI型、V+VI型及新月體型。

1.2 方法 回顧性分析狼瘡性腎炎患者的臨床資料與病理結果 項目與標準 于我院腎臟病理數據庫提取的臨床資料, 包括活檢時年齡、性別、皮疹或浮腫等臨床表現；腎臟病家族史(陽性/陰性)；活檢前的血壓, 以平均動脈壓(MAP)表示, MAP=(收縮壓+2X舒張壓)/3[13]；血液學指標: 血色素(HGB)、血小板(PLT)、肌酐(Cr)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)； 24小時尿蛋白定量(為腎活檢前2～3次化驗的平均值)；自身免疫相關抗體指標: ANA滴度, 抗ENA抗體譜、補體C3(C3)、補體C4(C4)、免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)。其中, ANA滴度分為3組: ①陰性組: 滴度1: 100及以下。②弱陽性組: 滴度1: 100至1: 1000。③陽性組: 滴度高于1: 1000?？笶NA抗體譜包括抗Sm抗體、抗SSB抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體、抗dsDNA抗體、抗RNP抗體、抗組蛋白抗體、抗著絲點抗體, 其結果均以陽性/陰性表示。但若同期ANA滴度為陰性, 則視為陰性。

2 結果

2.1 人口統計學數據 該組無VI型狼瘡性腎炎, 因此共9型。不同分型在性別組成、臨床表現及家族史方面無差異(P>0.05)。III+V型的活檢時年齡顯著高于III型和IV型(P值分別為0.032和0.008), 見表1。

2.2 檢驗指標比較 各組間24小時尿蛋白定量、MAP和白蛋白的差異有統計學意義(P<0.05)；尿蛋白最多的前三位分型依次為V+VI型、新月體型和IV型；新月體型貧血最嚴重；ALB水平最高前三位分別為新月體型、II型、III型；新月體型的Cr水平最高, V型Cr水平最低。其他臨床化驗指標、自身免疫相關抗體指標均無總體或兩組間差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

2.3 相關性分析 分析表明尿蛋白定量與IV型呈正相關(r=0.297,P=0.000)。MAP與V型呈正相關(r=0.156,P=0.020)；貧血與IV型呈負相關(r=-0.194,P=0.004)；Cr與新月體型與IV型呈正相關(r值分別為0.351和0.160,P值分別為0.000和0.017), 尤其與新月體型關系密切；ALB水平與III型呈正相關性(r=0.226,P=0.001)；IV型與抗dsDNA陽性、抗SSB抗體陽性呈正相關(r=0.179和r=0.221,P=0.023和P=0.004), 與抗Ro52陽性呈負相關(r=-0.180,P=0.021)；抗Sm抗體陽性與IV+V型和III+V型呈正相關(r=0.182和0.188；P=0.021和0.017)。

表1 各分型人口統計學指標Table 1 Demographic data of different types of LN

注: 與Ⅲ、Ⅴ型比較, ①P<0.05

表2 各分型的部分臨床化驗指標Table 2 Partial clinical investigations of different types of LN

注: 相比其他各型, ①P<0.05

2.4 危險因素分析 二元Logistic回歸顯示大量蛋白尿為III型與IV+V型的危險因素；低蛋白血癥為III+V型和IV+V型的危險因素；貧血為III+V型的危險因素；肌酐升高與MAP升高均為V型的危險因素, 多元Logistic回歸顯示大量蛋白尿和低蛋白血癥分別為IV+V型與III+V型的獨立危險因素, 見表3、4。

表3 各分型危險因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression of related factors for different types

表4 各分型危險因素的多元Logistic回歸分析Table 4 Multiple Logistic regression of independent risk factors for different types

3 討論

SLE新月體型Cr顯著高于其他各型, 貧血也最嚴重。相關性分析顯示大量蛋白尿、高血壓、貧血和Cr升高分別與IV型、V型、IV型和新月體型關系密切, 抗dsDNA抗體陽性、抗SSB抗體陽性和抗Sm抗體陽性分別與IV型、IV型和IV+V型/III+V型關系密切。多元Logistic回歸顯示表明大量蛋白尿和低蛋白血癥分別為IV+V型與III+V型的獨立危險因素。

尿蛋白嚴重程度與足細胞損傷的嚴重程度有關[14], 足細胞病變越嚴重, 尿蛋白越多[15]。本研究中, 尿蛋白程度最嚴重的前3種分型均為腎小球廣泛嚴重受累的類型, 結果與既往研究相符[16]。I、II、III型小球病變嚴重程度相對局限和輕微, 因此，尿蛋白定量水平最低, 也與這些分型LN的病理特征相符[17]。尿蛋白水平高低對預測LN分型有較重要的參考價值。但Logistic回歸分析表明大量蛋白尿是IV+V型的獨立危險因素, 其原因可能與各分型樣本量有關。

尿蛋白量與低蛋白血癥嚴重水平密切相關。低蛋白血癥為III+V型獨立危險因素, 與該型腎小球廣泛受累、尿蛋白程度嚴重相符。因此低蛋白血癥對于III+V型有一定預測價值。

新月體型的血Cr水平顯著升高, 相關性分析及多元回歸分析均提示Cr升高與新月體型關系密切, 因此認為Cr水平顯著升高時對預測新月體型有重要參考價值。新月體型狼瘡性腎炎的腎小球破壞嚴重, 無論急性期或慢性期新月體均如此[18], 與本研究中血Cr水平最高結果相符。此外, 新月體型與HGB呈正相關, 推測其原因可能在于: ①新月體型可能合并更嚴重SLE全身表現, 血液系統受累更明顯[19]。②腎小球的大面積破壞, 導致促紅細胞生成素合成減少, 引起腎性貧血, 該作用可能在慢性新月體中更明顯[20]。血清ALB下降不明顯, 應考慮III型可能, 這一點與尿蛋白定量為III型的負相關因素是一致的, 與III型腎小球病變范圍相對局限的病理特點也是一致的[17]。

楊軍鋒等人的研究[3]以抗體陽性率作為比較指標, 其結果認為IV型狼瘡ANA陽性率最高, 抗dsDNA抗體陽性與III+V型關系密切, 抗SSB抗體陽性與IV型關系密切, 抗Sm抗體陽性與III型關系密切。且結果表明抗dsDNA抗體陽性、抗SSB抗體陽性和抗Sm抗體陽性分別與IV型、IV型和IV+V型/III+V型關系密切。與既往研究結果有重疊, 但有差異。推測本研究各LN分型ANA滴度高低無差異的原因可能是本研究采用更嚴格的ANA陽性標準, 將1: 100或更低水平均為陰性。降低了部分分型的陽性率所致檢驗無統計學差異，但與前述研究類似。 部分抗ENA抗體表現出與部分分型的相關性, 推測這些抗體可能參與不同分型LN的致病途徑。由于本研究是橫斷面調查, 僅針對不同分型的臨床表現, 無法提供關于不同分型預后的信息。若進一步收集關于這些狼瘡性腎炎患者轉歸的數據, 可研究不同臨床指標對轉歸的影響。因狼瘡性腎炎的臨床指標眾多, 需要結合多個指標綜合判斷，由此顯示狼瘡性腎炎疾病的復雜性，需要我們從臨床多方面詳細評估患者, 才能做出適當的診斷與治療決策。

4 結論

本研究顯示, 大量蛋白尿、高血壓、貧血和Cr升高分別與IV型、V型、IV型和新月體型關系密切。大量蛋白尿和低蛋白血癥分別為IV+V型與III+V型的獨立危險因素。關注這些指標有助于預測狼瘡性腎炎分型。

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