Graves病患者骨營養狀況研究

呂 芳，孫春萍，陳 赟，馬維青，王國娟，胡國平，司 瑋，劉 皆，張 強

(安徽醫科大學第三附屬醫院，合肥市第一人民醫院，安徽 合肥 230061)

Graves病(GD)由Parry在1825年首次報道，現是甲狀腺機能亢進癥(甲亢)最常見的病因，占全部甲亢的80%～85%。西方學者報道本病的患病率為1.1%～1.6%，我國學者報道的是1.2%，女性高發[女∶男=(4～6)∶1]，高發年齡是20～50歲[1]。骨質疏松癥則是常見的代謝性疾病之一，全球約有6 944萬人患有骨質疏松癥，約2億1千萬人存在著低骨量，是日趨嚴重的影響老年人身體健康最大的隱形殺手[2]。本研究通過觀察GD患者骨密度及骨代謝指標，探討GD患者骨代謝狀況及相關因素，為臨床改善GD患者骨營養狀況提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1病例選擇：2014年1月～2015年9月至我院就診的GD患者共150例，男42例，年齡<60歲，女118例，年齡<45歲；同時隨機選此時間段至我院健康體檢的性別、年齡匹配的正常人150例為對照組，均為長期定居本市的居民。

1.1.2Graves病(GD)診斷標準如下：①有高代謝的癥狀和體征，甲狀腺毒癥的臨床表現；②有甲狀腺腫(可伴血管雜音)、突眼、脛前黏液性水腫等體征；③血清甲狀腺素(TT4)、三碘甲腺原氨酸(TT3)增高，血清超敏促甲狀腺激素(sTSH)降低；④TSH受體抗體(TRAb)陽性。

1.1.3排除標準：①慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等其他甲狀腺激素水平增高的疾??；②與骨代謝異常相關的慢性病(如糖尿病、甲狀旁腺疾病、免疫性疾病、腎病等)；③有服用鈣劑、維生素D、糖皮質激素以及其他影響骨代謝的藥物使用史；④近3個月有骨折史；⑤處于嚴重應激狀態等。

1.2主要檢測項目

1.2.1一般指標：根據身高、體重計算體重指數。

1.2.2實驗室檢查指標：抽取空腹血前禁食10～12 h，試驗當日晨抽取靜脈血測定肝、腎功能、TT3、TT4、sTSH、血清堿性磷酸酶(ALP)、I型前膠原氨基端前肽(PINP)、I型膠原羧基端肽(CTX)、甲狀旁腺激素(PTH)等指標。

1.2.3骨密度：采用雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)測定左前臂遠端(Dist)及近端(Prox)橈尺骨、腰椎(L2～L4)、左股骨頸(Fem Neck，FN)、股骨粗隆(Troch)、瓦氏三角(Wards tri)的骨密度。

1.3儀器設備：日本產的日立7170A全自動生化分析儀；GC-1200全自動γ放射免疫計數器。美國產Philips iU22飛利浦智能化彩色多普勒超聲診斷系統；美國Datex-Ohmeda 雙能X射線骨密度儀(規格Prodigy)。

2 結果

2.1GD患者甲狀腺功能、骨代謝指標等與正常對照組的差異性比較：女性GD患者的血清TT3、TT4、ALP、PINP、CTX均較對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)；血清TSH、BMI及Dist、Prox、L2～L4、FN、Troch、Wards tri骨密度測定T值等較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)；血清PTH較對照組高，差異無統計學意義(P≥0.05)。見表1。

男性GD患者的血清TT3、TT4、ALP、PINP、CTX均較對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)；血清TSH、BMI及Dist、Prox、L2～L4、FN、Troch、Wards tri骨密度測定T值等較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)；血清PTH較對照組高，差異無統計學意義(P≥0.05)。見表2。

2.2GD患者骨密度、骨代謝指標與甲狀腺功能的相關性分析：將GD患者血清骨轉換指標、各部位骨密度等分別與血清TT3、TT4、TSH等進行雙變量相關性分析，提示GD患者各部位骨密度與血清TT3、TT4負相關，與血清TSH正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。GD患者血清PINP、CTX、ALP與血清TT3、TT4正相關，差異有統計學意義(P<0.05)；血清CTX與血清TSH負相關，差異有統計學意義(P<0.05)，血清PINP、ALP與TSH的相關性無統計學意義(P≥0.05)；血PTH與TT3、TT4、TSH的相關性無統計學意義(P≥0.05)。見表4。

組別例數年齡(歲)TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)sTSH(μIU/ml)ALP(Iu/L)PINP(μg/L)CTX(nmol/L)PTH(Pg/ml)GD組1183672±9414125±2041216578±1254370037±008160963±2173817965±51876689±221721938±7523對照組1183705±10141730±059890435±181562401±147256978±2014714076±40545041±190220611±5638P值04530000000000000006000100010346組別BMI(kg/m2)DistProxL2～L4FNTrochWardstriGD組19568±2997-029±108-156±061-085±118-132±117-088±127-194±118對照組21859±3041010±115-070±088-026±131-057±106-028±114-089±105P值0000009600010018000000010000

組別例數年齡(歲)TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)sTSH(μIU/ml)ALP(Iu/L)PINP(μg/L)CTX(nmol/L)PTH(Pg/ml)GD組423981±11543921±2145218517±1364950044±007558743±2086417125±45636369±209321183±7196對照組423879±12171719±056488673±201142254±140856238±1851613986±39685174±169320173±5071P值05710000000000000019000100150186組別BMI(kg/m2)DistProxL2～4FNTrochWardstriGD組20163±3176-032±125-143±069-081±126-138±157-085±119-211±145對照組21987±3254017±133-053±049-021±107-045±121-019±106-075±113P值0000016500010012000000010000

表3骨密度與甲狀腺激素的相關性分析

指標Dist r值 P值 Prox r值 P值 L2～L4 r值 P值 FN r值 P值 Troch r值 P值 Wardstri r值 P值 TT3-02030019-02040018-02090011r=-02960007-01900027-04580000TT4-01940025-02120009-02580076-04530000-01810037-03340001TSH028100020124002501280021032700010218001302570008

表4骨轉換指標與甲狀腺激素的相關性分析

指標PINP r值 P值 CTX r值 P值 ALP r值 P值 PTH r值 P值 TT3032100040381000101720030-00310757TT4033000020452000002000021-00460647TSH-00010990-00310813-0045056201000316

3 討論

Graves病(GD)和骨質疏松癥均是目前我國的常見病。GD患者血液中的高濃度甲狀腺素，可以導致機體的高代謝，提高精神神經系統、消化系統、心血管系統等的高興奮性[1]，對肌肉骨骼系統也有調控作用。

人體骨組織由骨細胞及細胞間質構成，其細胞間質的組成為骨基質和沉積的礦物質，骨基質成分的90%是由Ⅰ型膠原構成。正常的成熟骨代謝主要以骨重建(bone remodeling)方式進行，在正常骨代謝的過程中，骨基質處在合成和分解的動態平衡之中[3],骨吸收和骨形成保持穩定平衡的狀態，成年人每年骨轉換率約為10%。使骨吸收增加和(或)骨形成減少的任何因素都會導致骨丟失和骨質量的下降。當各種因素導致骨吸收和骨形成失去平衡，便可出現代謝性骨病。甲狀腺激素則是保持正常骨骼結構和骨強度的重要激素[4]。

Ⅰ型前膠原分子是骨基質的主要成分，其氨基末端和羧基末端均含有延伸的多肽，在膠原細胞代謝的過程中，延伸的多肽會被蛋白酶分解從而生成兩種前肽：Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)和Ⅰ型前膠原羧基端前肽(CTX)，兩者均能夠反映Ⅰ型膠原的合成及轉化[5]。

血循環中的PINP含量可以體現合成Ⅰ型膠原的速度以及骨轉換情況，PINP的含量越高，骨轉換越強。血循環中的PINP水平受飲食、環境溫度、激素和晝夜節律等外在因素的影響較小，所以國際骨質疏松基金會(IOF)將血PINP作為敏感且特異性的反映骨形成的參照指標之一[6]。

CTX則是Ⅰ型膠原進一步分解的產物，是骨吸收時產生的代謝產物，即骨基質降解時的代謝產物。曾有研究提示：髖關節的脆性骨折患者中血清CTX水平明顯高于正常對照組，在髖關節骨折組和正常對照組中，血清CTX的濃度和雙髖關節的BMD成反比[6]。CTX為小分子短肽，不受腎臟的代謝影響，是現階段臨床有效評價骨吸收的指標，有著高特異性和臨床指導意義[7]。

I型前膠原氨基端前肽(PINP)和I型前膠原羧基前肽(CTX)是敏感性較高的骨轉換指標[8]，在最新版骨質疏松診治指南中，推薦血PINP和CTX均是高敏感性的骨轉化代謝指標。

本研究發現，GD患者，不論男性還是女性，各部位骨密度均較正常對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)；血清骨代謝指標ALP、PINP、CTX均較正常對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)，提示GD患者存在骨密度降低，可能與以下因素有關。

3.1高骨轉換：本研究發現GD患者的ALP、PINP水平增加，提示甲亢時成骨細胞活性增強；同時，血CTX水平明顯升高，說明GD患者同時伴有過度骨吸收。相關性分析也提示骨形成指標及骨吸收指標均與甲狀腺激素TT3、TT4正相關。生理學研究表明機體內正常的甲狀腺激素水平與骨代謝之間存在著反饋調節，正常水平的甲狀腺激素可以通過與成骨細胞的核受體結合，從而影響細胞的復制、蛋白及基因的合成，對骨骼生長、成熟和轉化有著廣泛的調節作用，促進骨的合成，但當甲狀腺激素的水平增高后，卻起不到促進的作用，過多的甲狀腺激素可使成骨細胞及破骨細胞的活性都增加，但破骨細胞的活性增加更為明顯，直接對骨礦物質代謝起作用，加速骨吸收，骨吸收大于骨形成，致使骨重建失衡、骨量丟失。所以甲亢造成的骨質疏松源于高骨轉換[9]。

3.2TSH對骨吸收的抑制作用：有研究顯示：TSH具有下調破骨細胞活性的作用，同時可以提高護骨素的表達[10]，即TSH具有骨保護的作用。甲亢患者血清TSH水平下降時，這種骨保護的作用消失：對破骨細胞前體細胞的抑制作用降低，破骨細胞的數目增加、作用時間延長，導致骨吸收增加、大于骨重建[11-12]。本研究發現，血清CTX與血清TSH負相關，有統計學意義(P<0.05)，而血清PINP、AKP與TSH的相關性無統計學意義(P≥0.05)，提示提示低TSH與骨吸收增加相關，與相關報道符合。

3.3負鈣平衡：甲狀腺激素分泌過多，可以干擾維生素D形成、腸鈣吸收減少；同時甲亢患者存在高代謝狀態，代謝亢進可以促進蛋白質的分解，消耗鈣、鎂、磷等元素；甲狀腺激素可以直接作用于腎小管，干擾磷的重吸收、尿鈣的排出增加，所以甲亢患者常見高尿鈣[9]；甲亢患者腸蠕動加快，常伴有腹瀉，糞便中鈣的排出也增加，共同導致鈣的負平衡。機體為保持正常的血鈣濃度，動員骨骼中的鈣入血，導致骨吸收增加[14]。甲亢患者的蛋白質分解代謝亢進、機體存在負氮平衡，骨骼中的蛋白質基質不足致使鈣鹽沉積障礙。

3.4低BMI：本研究發現，不論男女，GD組BMI較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P=0.000)。BMI是國際常用的衡量人體肥胖程度的指標，有研究顯示：髖關節骨折者的體重較正常對照者的平均體重低3.5 kg，脊椎骨折者較正常對照者的體重低4.4 kg，提示低體重是骨質疏松癥發生的高危因素之一。BMI較低者的骨質疏松癥發生的危險性較大[13]。

綜上所述，GD(甲亢)患者的骨質疏松癥患病率增高，其可能機制為甲狀腺激素致破骨細胞和成骨細胞活性均增加、骨轉換率增高，但破骨細胞活性占主導，故而導致高轉換型骨質疏松；甲亢性骨質疏松還可能與促甲狀腺激素(TSH)水平受抑制致破骨細胞活性增強、鈣代謝負平衡、低BMI等相關。Graves病可以影響骨代謝，導致骨量丟失、骨折風險增加。因此，臨床醫師應重視GD患者的骨密度和骨代謝的變化，較全面評價病情，及早發現與治療骨質疏松，預防骨折的發生。

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