地黃導痰湯制劑對血管性癡呆患者腦血流及炎性細胞因子的影響

張 孟,隋曉琳,張春燕

(山東中醫藥大學附屬日照市中醫醫院,山東 日照 276800)

隨著人口老齡化的加劇及生活水平的提高，中風病發生率正逐年上升，血管性癡呆的發病率也隨之升高，我國65歲以上老年人癡呆的發病率為3.9%，其中血管性癡呆占68.5%，居首位[1]。前期研究證實地黃導痰湯制劑對血管性癡呆患者的生存質量有顯著改善作用[2]，本研究進一步觀察了地黃導痰湯制劑對本病患者腦血流及炎性細胞因子的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1納入標準 修訂Folstein簡易精神狀態檢查(MMSE)評分>10～23分，根據文化水平調整評分(文盲≤17分，小學≤20分，中學≤22分，大學≤23分)；年齡50～80歲；性別無限制，但女性患者須已絕經；有明確的腦血管病發病時間，影像學檢查支持腦卒中的診斷；癡呆表現出現在腦血管病發生6個月以內，且持續超過3個月；既往能閱讀簡單的報紙文章；符合血管性癡呆診斷標準[3]，病程大于3個月，中醫辨證為“痰濁蒙竅型”[4]。所有患者同意參與本研究，理解并簽署知情同意書。

1.2排除標準 其他類型的癡呆者；有心、肺、腎功能等器官功能障礙者；合并抑郁癥者；近期使用治療癡呆藥物者；對量表內容不理解者；有精神分裂癥等精神疾病者；伴有嚴重失語、失認的神經缺損患者，如各種失語、失認等；有胃或十二指腸潰瘍等嚴重胃腸道疾病史及影響藥物吸收的其他胃腸道疾病的患者；對本研究中使用藥物過敏者。

1.3脫落標準 ①中斷治療者；②未按方案治療，資料不完整影響治療效果者；③有嚴重不良損害者(藥物變態反應、肝腎功能損害等)；④療程中出現重大疾病影響本方案進行者。

1.4一般資料 將2012年9月—2015年3月就診于日照市中醫醫院腦病二科門診及病房，且符合以上納入排除標準的血管性癡呆患者62例隨機分為治療組31例(療程中脫落1例)和對照組31例。治療組中男17例，女13例；年齡52～77(65.1±3.1)歲；MMSE評分(15.5±3.8)分；文化水平低于小學4例，小學11例，中學12例，大學3例；腦血管病病程6～36(11.5±5.4)個月；血管性癡呆病程6～37(14.2±5.8)個月；合并高血壓病14例，2型糖尿病4例，高血脂癥9例。對照組中男18例，女13例；年齡51～79(67.1±3.9)歲；MMSE評分(16.1±4.3)分；文化水平低于小學5例，小學12例，中學12例，大學2例；腦血管病程5～37(11.2±5.9)個月；血管性癡呆病程5～35(13.7±5.5)個月；合并高血壓病13例，2型糖尿病5例，高血脂癥8例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 2組在治療期間停用其他治療血管性癡呆的中西醫藥物，給予常規抗血小板聚集、降脂治療，合并高血壓病、2型糖尿病的患者繼續服用降壓藥、降糖藥治療。在此基礎上對照組予尼莫地平片(山東魯抗醫藥集團賽特有限責任公司，國藥準字H20044983)60 mg口服，每日3次。治療組予地黃導痰湯膠囊(藥物組成：熟地黃10 g、制附子3 g、石菖蒲6 g、遠志6 g、巴戟天9 g、肉蓯蓉6 g、肉桂3 g、山茱萸6 g、法半夏9 g、茯苓10 g、枳實3 g、膽南星3 g、天麻10 g、砂仁3 g，由本院將藥物顆粒制作成膠囊，每粒0.3 g，相當于生藥1.5 g)5粒口服，每日3次。2組均用藥12周后觀察療效。

1.6評價指標 ①分別于治療前后使用經顱多普勒，按照操作規范進行雙側大腦中動脈(MCA)、前動脈(ACA)、后動脈(PCA)、椎動脈(VA)及基底動脈(BA)的平均血流速度的監測，同時觀測血流頻譜，監聽聲頻。②治療前后進行C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)檢測。③治療前及療程結束后1 d內檢測血尿糞便常規、肝腎功能及心電圖等，并觀察有無胃腸道、泌尿系等不良反應發生。

2 結 果

2.1治療前后2組各腦血管血流速度比較 治療后2組MCA、ACA、PCA、VA、BA血流速度均明顯改善(P均<0.05)，且治療組上述指標較對照組改善更明顯(P均<0.05)。見表1。

2.2治療前后2組炎癥因子指標比較 治療后2組血清CRP、IL-6、INF-α水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組血清CRP、IL-6、TNF-α較對照組降低更明顯(P均<0.05)。見表2。

表1 治療前后2組TCD各腦血管血流速度比較

注:①與治療前比較,P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

2.3不良反應 2組治療過程中均未出現嚴重不良反應，偶有輕度頭暈者，經對癥處理后好轉。2組治療前后肝腎功能、血尿便常規等無明顯異常。

3 討 論

血管性癡呆屬于祖國醫學中“呆病”“癡呆”等范疇，腦為元神之府、髓之海，腎生髓，故本病位在腦，根本在腎[5]。古代醫家王學權認為“人之記憶含藏在腦……水髓充足，則元神精湛而記憶不忘”。《內經精義》指出：“事物之所以不忘，賴此啟發，記在何處，則在腎精。益腎生精，化為髓，而藏之于腦中。”王清任記載:“年老無記憶者，腦髓漸空。”《醫學心悟·健忘》曰:“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言。”患者隨著年齡的增長，逐漸腎精虧虛，不能生髓，而致使髓海失養;腎為先天之本，為水臟，是人身水液化生的源泉，腎精虧虛，則水液化生不足，蒸化不利，運化失鍵，痰濁內生，而痰濁內阻，上蒙腦竅，致使神明失用[6]。由此可見血管性癡呆為虛實夾雜之證，以腎精虧虛為本，痰濁蒙竅為標，因此本病治宜化痰開竅、補腎填精。

表2 治療前后2組血清CRP、IL-6及TNF-α水平比較

注:①與治療前比較：P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

本研究選用地黃導痰湯制劑是全國第五批老中醫藥專家學術經驗繼承指導老師李莉主任醫師多年經驗方，由熟地黃、制附子、石菖蒲、遠志、巴戟天、肉蓯蓉、肉桂、山茱萸、法半夏、茯苓、枳實、膽南星、天麻、砂仁組成。方中熟地黃填髓益精、滋補陰血，法半夏辛溫性燥，燥濕化痰，兩者共為君藥。肉蓯蓉、巴戟天溫腎助陽，山茱萸滋陰補腎，三者與熟地黃同用，陰陽雙補；膽南星清熱熄風化痰定驚，天麻祛風化痰，三者合用能增強法半夏化痰之力；以上藥物均為臣藥。附子、肉桂大辛大熱，引火歸元，以防虛陽外越；使水液化生有力，制痰之源；《神農本草經》記載遠志有“益智慧，耳目聰明，不忘”的作用。石菖蒲能開竅豁痰、醒神益智，《名醫別錄》載其有“聰耳明目，益心智”之效，行開竅化痰之效，共助法半夏化痰之效，砂仁、枳實、茯苓共用，具有醒脾滲濕行氣之效，以上藥物均為佐藥。全方滋而不膩，補而不滯，標本兼治，具有化痰開竅、補腎填精、健腦益智的效果。

顱腦主要由雙側頸內動脈系統和椎基底動脈系統供血，頸內動脈系統供應其中4/5，椎基底動脈系統供應其中1/5。而腦血流下降及腦代謝障礙被公認為是認知功能障礙的基本病理生理機制。與正常同齡人相比，血管性癡呆患者顱內主要動脈血流速度降低[7]，血管性癡呆是由于腦血管缺血性病變導致的腦灌注下降，腦代謝率降低和廣泛的腦血管流量減慢引起，學習記憶能力下降與腦循環腦血流量減少有關[8]。腦血流量與腦代謝相互匹配，當血管病變時腦灌注不足，腦代謝率下降，神經細胞的興奮性隨之降低，則隨之引起認知功能障礙等臨床表現[9]，腦循環血流量的改善可提升其認知能力[10]。TCD是一種可靠的腦血流儲備測定方法。

炎性細胞因子參與了血管性癡呆患者的神經病理損害，炎癥反應與腦組織缺氧缺血損傷程度及缺血再灌注有密切關系[11-12]。在完全缺氧缺血時損傷較輕，而在缺血再灌注損傷時較重，所以抑制炎癥反應可起到神經保護作用。CRP是一種在肝細胞內生成的炎癥物質，有高敏感性和非特異性。研究表明CRP具有加速動脈粥樣硬化形成的作用，與血管性癡呆的發生關系密切[13]。IL-6可促使巨噬細胞的表達，促進血小板生長因子生成和平滑肌細胞的增殖，導致動脈硬化的發生[14]，并且IL-6可能是影響腦血管疾病患者智能障礙的生物學標志物，可能參與癡呆患者急性期的炎癥反應，并且其水平的升高與癡呆患者的病情呈正相關[15]。Zuliani等[16]研究發現，血管性癡呆患者體內存在著以IL-8水平升高為主的炎癥反應。TNF-α是一種早期炎癥因子，可誘發炎癥反應，對血管性癡呆存在炎癥應答機制，損傷腦組織，并可以預測患者病情的嚴重程度[12]。盡管其半衰期很短，但能夠誘發IL-1、IL-6、IL-8等“次級”細胞因子的產生而產生一系列的炎癥反應[15]。

本研究證實地黃導痰湯制劑能有效改善血管性癡呆患者的腦血流及減輕炎癥反應，這也可能是該藥對認知功能改善的重要機制，證明該藥物可以多靶點的治療血管性癡呆，且療效可靠，無明顯不良反應。

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