逍遙散加味對肝郁腎虛型卵巢早衰患者的卵巢儲備功能及免疫指標的影響

葛 盛，劉 瑜

(1. 南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院有限公司，江蘇 宿遷 223800；2. 江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指年齡在40歲以下的女性因各種原因導致的卵巢功能衰退，以閉經、低雌激素及高促性腺激素為主要特征的疾病，常常伴有不孕不育、骨質疏松及圍絕經期綜合征等臨床癥狀[1-2]。流行病學調查發現，我國POF的發病率約為4%，其中閉經患者中出現POF的比例可達到10%左右，且呈現逐年上升、年輕化趨勢，越來越受到臨床重視[3]。現代醫學對POF的發病機制尚不明確，臨床上治療手段主要局限于激素替代療法，但療效欠佳，且長期使用有增加子宮內膜癌、卵巢癌等風險[4-5]。近年來，中醫藥在POF的治療上已經凸顯出明顯優勢和廣闊前景。筆者在激素替代療法的基礎上加用逍遙散加味治療肝郁腎虛型POF取得了較好的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 所有患者均來自于2013年10月—2016年5月宿遷市人民醫院門診。西醫診斷參照《婦產科學》[6]中POF進行診斷：①年齡20～40歲，有正常月經史，無誘因漸進性出現月經稀少或閉經等超過3個以往月經周期或閉經≥6個月；②出現潮熱、盜汗、煩躁易怒、夜寐差等圍絕經期綜合征癥狀；③FSH>40 IU/L，LH>30 IU/L，E2<73.22 pmol/L。中醫診斷標準：參照《中醫病證診斷療效標準一絕經前后諸癥》[7]肝郁腎虛型，40歲前月經周期紊亂或月經停閉；腰膝酸軟，頭暈耳鳴，伴胸脅乳房脹痛；情緒抑郁，善嘆息；潮熱盜汗、口干咽燥；脈沉細無力或脈沉細而弦。納入標準：①所有納入者必須符合POF西醫診斷及中醫證型診斷標準；②患者年齡20～40歲；③篩選期前半年內未使用過激素替代療法；④患者近半年來未使用其他以調理月經周期或改善圍絕經期臨床癥狀為目的的中西藥物；⑤簽署知情同意書。排除標準：①各種醫源性因素如手術、放化療等導致的卵巢早衰；②年齡大于40歲者或原發性閉經者；③存在心血管、肝臟、血液、內分泌或其他全身系統性疾病，難以完成臨床試驗方案；④不能耐受口服藥物治療或有明顯吸收障礙疾病病史；⑤合并有情緒障礙、認知障礙。本次試驗共入組患者64例，采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組。觀察組32例，年齡22～40(35.8±4.7)歲；病程(25.9±10.3)個月(6個月～6年)。對照組32例，年齡25～40(37.1±6.0)歲；病程(23.6±8.8)個月(9個月～5.5年)。2組一般資料經統計學檢驗差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組 給予克齡蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片，拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130006，5 mg/片)口服1片/次，1次/d，無間斷的服用21 d(11片白片，10片淺橙紅色片)。撤退性出血第5天重復使用此法，2個月經周期為1個療程，共3個療程。

1.2.2觀察組 在對照組治療基礎上采用逍遙散加味治療，方藥組成：柴胡10 g、當歸15 g、白芍15 g、茯苓10 g、香附15 g、熟地黃15 g、菟絲子30 g、淫羊藿15 g、生甘草6 g。所有中藥均由宿遷市人民醫院中藥房統一提供，1劑/d，常規煎煮400 mL，早晚分服。2個月經周期為1個療程。共3個療程。

1.3觀察指標 ①中醫證候積分：治療前后參照《中醫病證診斷療效標準》[8]對腰膝酸軟、潮熱盜汗、頭暈耳鳴、善嘆息、胸脅乳房脹痛，進行評分，每項分值0～3分，分值越高提示癥狀越嚴重。②血清標志物檢查：于月經周期或克齡蒙撤退性出血后第3天檢測性激素(FSH、LH、E2)；晨起空腹時肘靜脈抽取3 mL血液，采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平。③婦科超聲：于月經期第10天進行陰道彩超，記錄子宮內膜厚度、竇卵泡個數(AFC)。安全性評價：記錄2組患者治療期間發生的所有不良事件，并與藥物相關性進行分析。

1.4療效判定標準[8]顯效：臨床癥狀基本消失或明顯改善，月經來潮且行經正常3個月經周期以上；有效：臨床癥狀有所改善，月經來潮但行經未恢復正常；無效：經治療后臨床癥狀無改善，且月經未見來潮。

2 結 果

2.12組臨床療效及中醫證候積分比較 療程結束后，觀察組總有效率明顯優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組中醫證候積分比較 治療前2組各項中醫證候積分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；療程結束后，2組治療后各項中醫證候積分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項中醫證候積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組血清標志物水平比較 治療前2組性激素、免疫指標水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；療程結束后，2組血清FSH、LH均出現不同程度的下降(P均<0.05)，而2組E2、IgG、IgM、IgA水平均出現不同的升高(P均<0.05)，但是觀察組血清指標改善更加明顯(P均<0.05)。見表3。

2.42組婦科超聲檢查比較 治療前2組患者子宮內膜厚度、AFC比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組子宮內膜厚度、AFC均較治療前顯著增加(P均<0.05)，觀察組增加程度更為顯著(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血清標志物水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組安全性比較 對照組中有5例出現胃腸道

表4 2組婦科超聲檢查比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

不適反應(惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振)，有4例出現乳腺增生，有5例出現肝腎功能輕度異常，未予特殊處理，復查后肝腎功能恢復正常；觀察組有3例出現胃腸道不適反應(主要表現為惡心、腹脹)，有5例出現乳腺增生，有3例出現肝腎功能輕度異常，療程結束停藥后恢復正常。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著我國二胎政策的放開，很多高齡女性開始考慮能否再次生育的問題，所以臨床上POF得到了越來越多的關注。現代醫學認為如果不及時對POF患者進行干預，則會加速正常卵子的耗竭，失去最終治療的機會。正常卵巢的排卵功能與下丘腦-垂體-卵巢軸和卵巢局部反應性病變密切相關[9]，而POF的具體病因尚不明了，屬于特發性疾病。既往臨床針對本病常采取對癥治療，如激素替代療法，但是不良反應一直困擾臨床工作者。近年來人們開始探尋本病新的治療方法和手段，而中醫學的“腎氣-天癸-沖任-胞宮”的月經機制與西醫的“丘腦-垂體-卵巢-子宮”作用環路相對應[10]。因此，運用中醫的“補腎氣，調沖任”的方法治療本病可以起到事半功倍的療效。

中醫并無卵巢早衰之名，根據其臨床癥狀可以歸屬于“絕經前后諸證”“血枯”“閉經不孕”等范疇。《傅青主女科》記載：“經水出諸腎，經水早斷，似乎腎水衰涸”“腎氣本虛，何能盈滿而化經水外泄”。故本病的基本病機是腎氣不足，腎精虧耗。回顧目前中醫藥治療POF的相關研究發現，從肝腎入手進行辨證施治可以起到意想不到的療效，因“女子以血為本，以肝為先天”，而腎為先天之本，影響先天生殖之精，所以在臨床治療上采用疏肝補腎、養血調經之法治療本病。逍遙散源自《太平惠民和劑局方》，是治療肝郁脾虛證的經典良方。筆者在臨床治療過程中以本方作為方底進行加減，對肝郁腎虛型POF的治療取得了較佳的療效。方中菟絲子滋腎鎖精，淫羊藿補腎壯陽，熟地黃滋陰補腎，香附為“氣病之總司，婦科之主帥”，具有理氣活血化瘀之功，當歸養血調經，茯苓補氣健脾，白芍則斂陰補血，柴胡疏肝解郁、理氣調經，甘草調和諸藥為佐藥，全方共奏疏肝補腎、養血調經之功。現代醫學認為熟地黃、菟絲子、淫羊藿具有促進卵泡發育，增加子宮內膜雌孕激素受體含量的作用[11]；當歸、芍藥、香附可以改善卵巢血液供應、加快卵泡發育進程[12]。

本研究結果顯示，逍遙散加味聯合克齡蒙可以顯著地改善患者的中醫證候積分，提高臨床療效，并有效降低FSH水平進而改善卵巢功能；本研究也觀察到逍遙散加味聯合克齡蒙在增加子宮內膜厚度、竇卵泡個數方面均優于單獨使用克齡蒙，提示逍遙散加味有助于改善卵巢局部微循環，從而達到減緩卵巢萎縮的目的。細胞免疫在POF的發病過程中起著至關重要的作用，研究結果提示逍遙散加味可以調節血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平，提高患者免疫功能。另外，在整個療程過程中，2組在安全性分析方面無明顯差異，提示逍遙散加味治療本病并無明顯毒副作用。

綜上所述，逍遙散加味聯合克齡蒙可以有效改善肝郁腎虛型POF患者的臨床癥狀，其作用機制可能與糾正性激素的紊亂、調節機體免疫功能、促進卵巢功能的恢復有關。但本研究樣本量偏少，且缺乏后續的跟蹤隨訪，所以在以后的治療過程中尚需多中心、大樣本研究，以進一步驗證逍遙散加味的臨床療效。

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