子宮內膜異位癥腹腔鏡術后治療網絡Meta分析

張雯+杜昊+俎麗

[摘要] 目的 系統評價子宮內膜異位癥腹腔鏡術后不同治療方法的臨床療效。 方法 檢索PubMed、CNKI、CBM、維普和萬方數據庫，搜集2007～2017年近十年來有關子宮內膜異位癥腹腔鏡術后治療的隨機對照試驗（RCT）。對納入符合標準的RCT并進行質量評價，提取數據后使用Stata 14.0和RevMan 5.3軟件對腹腔鏡術后治療的臨床效果進行Meta分析，并按治療的有效率、復發率以及妊娠率分別進行網絡Meta排序。 結果 總共納入13篇RCT，包括1263例子宮內膜異位癥患者。中西結合療法在子宮內膜異位癥腹腔鏡術后治療中的有效率高于單純中藥療法以及西藥療法，差異均有統計學意義（P < 0.05）。單純西藥和中藥療法治療的有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。按治療的有效率、復發率以及妊娠率優劣排序均為中西結合、中藥、西藥、安慰劑。 結論 子宮內膜異位癥患者腹腔鏡術后應用中西結合療法的臨床療效最為突出，可以有效提高子宮內膜異位癥的治療效果，降低復發率和不孕率。但本研究在納入研究時可能存在一定的選擇性偏倚，還需要更多高質量的RCT提供更準確的依據。

[關鍵詞] 子宮內膜異位癥；術后治療；網絡Meta分析

[中圖分類號] R711.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（c）-097-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of different treatment methods for endometriosis after laparoscopic surgery. Methods RCTs about endometriosis after laparoscopic surgery from 2007 to 2017 nearly ten years were searched in the database of PubMed， CNKI， CBM， VIP and Wanfang. Eligible RCTs were included and the quality of RCTs were evaluated. The data were extracted and the clinical efficacy of after laparoscopic surgery was Meta analyzed by Stata 14.0 and RevMan 5.3 software. And according to the effective rate of treatment， recurrence rate and pregnancy rate， the network Meta sequencing was ranked. Results A total of 13 RCTs were included in， including 1263 patients with endometriosis. The effective rate of laparoscopy combined with Chinese and Western medicine was higher than that of traditional Chinese medicine therapy and Western medicine therapy， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the effective rate between simple western medicine and traditional Chinese medicine （P > 0.05）. According to the treatment efficiency， recurrence rate and pregnancy rate ranking order was the combination of Chinese and western， traditional Chinese medicine， western medicine and placebo. Conclusion The clinical curative effect of combined therapy of Chinese and Western in patients with endometriosis after the uterus is most prominent， can effectively improve the treatment efficiency of patients with endometriosis， reduce the recurrence rate and infertility rate. But there may be some selective bias to be included in the study， also need to provide more accurate basis to more high quality RCT.

[Key words] Endometriosis； Laparoscopy； Network Meta-analysis

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMS）是一種育齡女性中常見的激素依賴性疾病。它可以通過多種途徑對患者生育產生不良影響，與不孕癥的發生密切相關[1]。子宮內膜異位癥的發病機制尚不明確，在臨床實踐中具有難治愈、易復發的特征。隨著微創技術的快速發展，腹腔鏡手術已成為診斷和治療子宮內膜異位癥的主要手段[2]，但其術后的進一步輔助治療卻存在爭議。國內研究發現，以激素為主的西醫治療尚不能改變其高復發率和低受孕率的結局[3]，而在子宮內膜異位癥術后治療中采用中西結合治療比單獨使用西藥具有更好的療效。目前在國內已有不少關于該主題的臨床對照試驗報道[4]，但它們的試驗設計和數據結果各不相同。為了綜合評估這些證據，對行腹腔鏡手術的子宮內膜異位癥患者各種術后不同治療方法進行療效評估，本研究進行了網絡薈萃分析（network Meta-analysis，NMA），現報道如下：endprint

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、CNKI、CBM、維普和萬方數據庫，搜集2007～2017年近十年來有關子宮內膜異位癥腹腔鏡術后治療的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。此外，手動搜索納入研究的參考文獻，以補充可能遺漏的相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括：“子宮內膜異位癥”“腹腔鏡術后”“中醫”“西醫”“中西結合療法”；英文檢索詞包括“endometriosis”“laparoscopy”“Chinese traditional medicine”“Combination therapy of Chinese and Western Medicine”。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①已公開發表的關于子宮內膜異位癥腹腔鏡術后治療的RCT；②主要干預措施包含西藥療法、中藥療法、中西結合療法及安慰劑療法；③有較公認的診斷標準以及療效判定標準。

1.2.2 排除標準 ①會議論文；②重復發表；③無診斷標準和療效評價標準的試驗；④不能獲得有效人數的研究；⑤研究數據錯誤的研究；⑥非臨床隨機對照試驗

1.3 文獻檢索與數據提取

由2位研究者分別獨立進行文獻的檢索與數據提取工作。資料提取內容包括：①納入研究的第一作者和發表年份等；②研究對象的流行病學特征；③治療措施；④試驗結果包括有效率、復發率及有效妊娠率。

1.4 方法學質量評估

采用Jadad量表對納入的試驗質量進行評估[6]，包括是否隨機及方法是否正確、是否采用單盲/雙盲法評價以及是否具體報告了研究對象的脫落情況等條目，分值1～5分，其中4～5分為高質量的研究，其余為低質量研究。

1.5 統計學方法

使用Stata 14.0和 RevMan 5.3軟件進行統計學分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，各效應量均給出其估計值和 95%置信區間。研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行檢驗（檢驗水平α=0.1），采用I2來進一步評估研究間異質性。如不存在明顯異質性，采用固定效應模型；若存在明顯異質性，則應進一步分析來源，并使用隨機效應模型，檢驗水平為α=0.05。采用漏斗圖評估研究是否存在發表偏倚。采用比值比比率（ratio of two odds ratios，RoR）來評價直接比較和間接比較的一致性，結果接近1視為一致性較好，否則認為研究存在明顯不一致性。網絡 Meta 分析采用頻率學方法，生成累積排序概率圖，以累積排序概率圖下面積（Surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）預測各治療措施療效排序，范圍包含0%～100%，面積越大其為最佳療法的可能性越大。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻34篇，經逐層篩選后，最終納入13項研究，均為中文文獻。見圖1。

2.2 納入研究的質量評估以及基本特征

本研究納入13個RCT，Jadad評分均≥3分，均為描述隨機分組，均沒有使用盲法。13個RCT共計1263例子宮內膜異位癥患者。研究涉及干預措施有中藥、西藥、中西結合、安慰劑共4種，其中7項研究報道了中藥療法、10項研究報道了西藥、5項研究報道了中西結合、3項研究使用了安慰劑。4種治療措施中兩臂試驗12個，三臂試驗1個。納入研究的基本特征見表1。

2.3 證據網絡

納入13項研究共形成12個雙臂試驗，圖2顯示4種治療措施之間的證據網絡圖。兩個圓點間連線代表兩種干預措施之間有直接比較的臨床試驗，無連線則代表無直接比較的臨床試驗，但可采用頻率學家法進行間接比較。線的粗細明白其對應的兩黑點所代表的治療方法的對照試驗個數，圓點直徑大小則代表使用該治療方法的樣本量總數。

2.4 一致性檢測

4種治療措施共形成2個閉環。一致性檢測結果顯示兩個環的比值比比率RoR均接近1（P < 0.05），提示各閉環一致性良好。見圖3。

2.5 發表偏倚

對納入的13項研究涉及的12個干預措比較-校正漏斗圖，結果顯示漏斗對稱，都分布在預期的虛線區域內提示不存在明顯的發表偏倚（P < 0.05）。見圖4。

2.6 臨床療效分析結果

臨床療效分析結果[7-19]顯示：中西結合療法對子宮內膜異位癥腹腔鏡術后治療有效率高于單純中藥療法以及西藥療法，差異均有統計學意義[相對于中藥療法logRR=2.40，95%CI=（1.23，4.66），P < 0.01；相對于西藥療法logRR=4.12，95%CI=（2.25，7.53），P < 0.01]。單純西藥和中藥療法治療的有效率比較，差異無統計學意義[logRR=0.58，95%CI=（0.38，0.90），P > 0.05]。中藥、西藥、中西藥結合三種療法的效果均顯著高于安慰劑，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見圖5。

2.7 網絡Meta排序

對于治療有效率，其優劣排序及對應的SUCRA分別為中西結合（99.9%）、中藥（66.6%）、西藥（33.4%）、安慰劑（0.2%）；對于治療復發率，其排序為中西藥結合（83.8%）、中藥（82.0%）、西藥（15.3%）、安慰劑（18.8）（圖5）；對于妊娠率，其排序為中西藥結合（91.0%）、中藥（62.0%）、西藥（41.5）、安慰劑（5.6）（圖6）。

3 討論

子宮內膜異位癥具有很高的復發性，而且易引發不孕，這目前仍是臨床治療的難點和熱點課題。腹腔鏡手術雖然是治療子宮內膜異位癥的首選方法，但術后患者的受孕率與輸卵管的通暢程度和用藥緊密相關。諾雷德屬于促黃體生成素釋放激素的類似物，可緩解痛經，減輕子宮內膜損傷，是臨床治療子宮內膜異位癥的術后常用藥物。但是，患者在使用后可能引起圍絕經期綜合征如陰道干澀、盜汗等癥狀[20]，而且最終也無法改變子宮內膜異位癥高復發率和低受孕率的結局。雖然隨著醫學的發展，個體化治療日趨成熟，但目前對于本病的應用仍然存在治療上的普適性。在這樣的背景下，我國學者提出中西結合治療可能可以改變以上的局面[21]。據中醫理論，子宮內膜異位癥不孕癥屬月經不調、痛經、癥瘕、不孕等范疇，其主要發病機制是“瘀血內停”，因此治療應以活血化瘀、消癥散結為主[22]。補腎類中藥具有類性激素樣效應，可以調理性腺軸的生理功能，促進卵泡發育成熟，增加血流量，改善微循環，進而提高排卵率[23]。為證明中醫治療的療效，多名學者報道了相關的 RCT。為了將這些 RCT 數據進行綜合分析，本研究采用了網絡Meta分析的方法。endprint

網絡Meta分析又稱多干預因素Meta分析（multiple-treatments Meta-analysis，MTM），是一種對治療措施的有效性或安全性進行評價，并通過隨機臨床對照試驗所形成的網絡關系圖進行證據合成的統計學分析方法。相對于傳統Meta分析僅能對2種干預措施進行比較，網絡Meta分析最大優點在于其可以同時比較多種治療方法，并對臨床終點的優劣進行概率排序[24]。在本研究中，證據網絡圖很好地展示了子宮內膜異位癥患者術后進行各種治療的臨床試驗證據分布。它直觀地顯示出各療法間的直接和間接比較研究個數以及使用該療法的樣本量大小。通常來說研究數量越多、樣本量越大、證據結果越可靠。一致性檢測結果顯示兩個環的RoR均接近1（P < 0.05），提示各閉環一致性良好，分析結果可信度高。研究還呈現對稱的漏斗分布，提示不存在明顯的發表偏倚。Meta分析結果提示，中西結合治療效果優于單獨使用西藥或中藥，差異均有統計學意義（P < 0.05），而單純應用中藥和西藥療法治療的有效率差異無統計意義（P > 0.05）。而對治療有效率、復發率、妊娠率進行評估后，療法的優劣排序都是中西結合、中藥、西藥和安慰劑，分析結果表明對于子宮內膜異位癥患者行腹腔鏡手術后采用中藥結合傳統西藥治療的療效最優，能夠有效改善子宮內膜異位癥患者高復發率和低受孕率的結局。因此在臨床實踐中在應用諾雷德等激素類藥物的基礎上可以考慮加用中藥進行辨證施治，改善盆腔淤血和局部微循環，調節患者的卵巢功能，提高受孕率[25-25]。

綜上所述，子宮內膜異位癥患者腹腔鏡術后應用中西結合療法的臨床療效最為突出，可以有效提高子宮內膜異位癥的治療有效率、降低復發率和不孕率。本次研究中納入研究時可能存在一定的選擇性偏倚，還需要更多高質量的隨機對照試驗提供更準確的依據。

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（收稿日期：2017-09-30 本文編輯：任 念）endprint