β-catenin過(guò)表達(dá)的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)改善海水吸入型肺損傷治療效果的研究

王博榮 李鵬程 劉菲 金發(fā)光

溺水事故常有發(fā)生，據(jù)全球統(tǒng)計(jì)，每年因海水淹溺導(dǎo)致的死亡總數(shù)達(dá)到14萬(wàn)人。當(dāng)海水進(jìn)入肺內(nèi)，肺泡膜上皮屏障遭到破壞，蛋白滲出充滿肺泡腔，引起肺水腫，氣體交換障礙，導(dǎo)致呼吸衰竭，甚至死亡，這是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的生理特性[1]。因此，肺泡上皮細(xì)胞的再生和修復(fù)是改善肺損傷的關(guān)鍵。目前除了保守對(duì)癥支持治療，ARDS患者沒(méi)有有效的治療策略。然而有研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植為減少ARDS的病死率提供了一種可能途徑[2]。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)具有多向分化能力和免疫調(diào)節(jié)特性，已報(bào)道能夠分化成肺泡上皮細(xì)胞，促進(jìn)再生，減輕炎癥，改善病理?yè)p傷，甚至減少急性肺損傷(acute lung injury, ALI)模型病死率[2-4]。然而，由于MSCs在ALI肺組織模型的低移植率和低分化率，導(dǎo)致治療效果不佳[5-6]。因此，闡明MSCs在上皮的修復(fù)功能，使干細(xì)胞在受損肺組織得以定殖，分化成肺泡上皮細(xì)胞，改善對(duì)ALI模型的治療作用的機(jī)制尤為重要[7]。

經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，依賴β-catenin的聚集，是細(xì)胞增殖、活化，決定細(xì)胞命運(yùn)，及胚胎發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞極性，發(fā)展成穩(wěn)定的成熟組織的基本通路之一[8]。最近的一些研究表明，實(shí)際上經(jīng)典Wnt通路及其下游信號(hào)分子對(duì)MSCs的自我更新和分化起著至關(guān)重要的作用，并且表達(dá)一些配體、受體、和Wnt通路的抑制劑[9]。Wnt配體綁定到Frizzled家族蛋白及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein, LRP)，可抑制糖原合成酶(GSK-3β)磷酸化和胞質(zhì)中β-catenin降解，從而使胞內(nèi)大量β-catenin聚集，進(jìn)而轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)[10]。……