頸項透明層厚度及血清標志物與病理妊娠的關系*

馮建麗，沈國松

（1.浙江省諸暨市中心醫院 B超室，浙江 諸暨 311800；2. 浙江省湖州市婦幼保健院檢驗科，浙江 湖州 313000）

出生缺陷嚴重影響人口素質，唐氏綜合癥和神經管畸形是發生率較高、危害較重的出生缺陷[1-2]。產前篩查是對所有孕婦進行篩查，最大限度降低異常胎兒的出生率[3-4]。目前用于產前篩查的主要方法有孕早期胎兒頸項透明層厚度[5]和孕早期及孕中期血清甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）、β人絨毛膜促性腺激素（β human chorinonic gonadotrophin，β-HCG）、游離雌三醇（free estriol，uE3）水平檢測[6-8]。除出生缺陷外，病理妊娠對孕婦和胎兒健康也造成嚴重威脅，本文對孕早期胎兒頸項透明層厚度及孕中期血清標志物水平與病理妊娠的關系進行研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2011年5月-2016年5月在浙江省諸暨市中心醫院行妊娠早期頸項透明層厚度測量和妊娠中期行唐氏篩查的孕婦5 000例。其中，年齡（27.84±3.12）歲，平均頸項透明層厚度（1.51±0.32）mm。根據孕婦的頸項透明層厚度和血清標志物水平對孕婦進行分組。本實驗經本院倫理委員會審批，所有孕婦簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 單胎妊娠，孕前身體健康，進行正規產前檢查，孕周與超聲確定孕周符合，產檢及分娩資料完整。

1.1.2 排除標準 資料不完整，孕早期進行保胎治療，多胎妊娠，計劃性終止妊娠，醫源性早產，拒絕參與研究者。

1.2 方法

1.2.1 頸項透明層厚度測定 采用Voluson E8超聲機（美國GE公司），由技術熟練的同一超聲科醫生于孕11～13+6周對胎兒正中矢狀切面進行測量，共測量3次，取平均值作為頸項透明層厚度。頸項透明層厚度≥2.5 mm為異常，頸項透明層厚度＜2.5 mm為正常[9]。見圖1。

圖1 頸項透明層測量圖

1.2.2 唐氏篩查血清標志物測定 孕15～21周測定血清AFP、β-HCG、uE3水平，采用化學發光定量分析法進行測量。

1.2.3 分組 根據頸項透明層厚度分為正常組和異常組；根據血清AFP中位數的倍數（multiple of the median，MoM）分為正常組（血清AFP 0.5～2.0 MoM）、升高組（血清AFP≥2.0 MoM）和降低組（血清AFP＜0.5 MoM）；根據血清β-HCG的MoM分為正常組（血清β-HCG 0.5～2.0 MoM）、升高組（血清β-HCG≥2.0 MoM）和降低組（血清β-HCG＜0.5 MoM）；根據血清uE3的MoM分為正常組（血清uE3≥0.7 MoM）和降低組（血清uE3＜0.7 MoM）。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件，計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗，兩兩比較校正檢驗水準α=0.0125，相關分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 頸項透明層厚度正常組與異常組的病理妊娠發生率比較

頸項透明層厚度異常組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病的發生率高于頸項透明層厚度正常組（P＜0.05），兩組妊娠期高血壓疾病和胎膜早破的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 頸項透明層厚度正常組與異常組的病理妊娠發生率比較 例（%）

2.2 血清AFP升高組、降低組、正常組的病理妊娠發生率比較

血清AFP升高組、降低組、正常組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中血清AFP升高組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率高于血清AFP降低組和正常組（χ12=34.290、31.074、21.563、45.102和93.578，均P1=0.000；χ22=141.081、119.523、41.786、136.467 和 328.052，均P2=0.000），血清AFP降低組和正常組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.183、1.413、0.026、0.032 和 0.929，P=0.227、0.235、0.873、0.858 和 0.335）。見表2。

表2 血清AFP升高組、降低組、正常組的病理妊娠發生率比較 例（%）

2.3 血清β-HCG升高組、降低組、正常組的病理妊娠發生率比較

血清β-HCG升高組、降低組、正常組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中血清β-HCG升高組和降低組胎兒先天畸形高于正常組（χ2=120.542和168.322，均P=0.000），血清β-HCG升高組早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率高于血清β-HCG降低組和正常組（P＜0.05），血清β-HCG降低組和正常組早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.318、2.450、1.951和 1.986，P=0.128、0.118、0.162 和 0.159）。見表3。

2.4 血清uE3降低組與正常組的病理妊娠發生率比較

血清uE3降低組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率高于正常組（P＜0.05）。見表4。

2.5 頸項透明層厚度與血清AFP、β-HCG、uE3的相關性分析

孕早期頸項透明層厚度與血清AFP、β-HCG、uE3 水平相關（P＜0.05）。見表5。

表3 血清β-HCG升高組、降低組、正常組的病理妊娠發生率比較 例（%）

表4 血清uE3降低組與正常組的病理妊娠發生率比較 例（%）

表5 血清AFP、β-HCG、uE3與頸項透明層厚度的相關性分析

3 討論

胎兒頸項透明層增厚的病理生理基礎可能為胎兒從孕10周開始淋巴系統逐漸成形，形成淋巴管，孕14周左右淋巴系統發育比較健全，在孕14周以前，少量淋巴液積聚在頸淋巴管中，形成胎兒的頸項透明層，胎兒頸項透明層厚度隨孕周的增加而不斷增厚，淋巴系統發育健全后，能夠迅速將積聚的淋巴液向頸內靜脈引流，頸項透明層隨著淋巴液的引流消失，因此頸項透明層厚度的測量最佳時間為11～13+6周[10]。胎兒頸項透明層增厚和染色體異常關系密切，是孕早期染色體疾病最有效和最常用的篩查指標[11]。隨著研究的不斷深入，發現頸項透明層增厚與妊娠期糖尿病等病理妊娠有關[12]。本文對5 000例孕婦的頸項透明層厚度與病理妊娠的關系進行研究，結果發現，頸項透明層厚度異常組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病的發生率升高，妊娠期高血壓疾病和胎膜早破的發生率升高不明顯。可見，對于頸項透明層增厚的孕婦除警惕胎兒染色體異常的發生外，還要關注發生胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病的發生風險。

AFP在孕早期由卵黃囊產生，孕中期由胎兒肝臟產生，正常妊娠女性，只有少量AFP進入母體，孕6周時出現，然后不斷升高，孕20周時達高峰，然后下降至分娩。AFP和胎兒生長發育關系密切，AFP不僅與胎兒血清甲胎蛋白有關，而且與母-胎屏障的通透性和完整性也有關，當絨毛膜功能發生病變時，血清AFP水平也升高，血清AFP升高與胎兒染色體疾病有關[13-14]，與病理妊娠的發生也有一定關系[15]。β-HCG特異性比較強，由合體滋養細胞分泌，既往β-HCG常用于早孕、滋養細胞疾病、異位妊娠等疾病的診斷，隨著研究的深入，發現血清β-HCG與胎兒染色體疾病的發生也有關，被廣泛用于唐氏綜合癥的篩查[16]。也有研究發現，血清β-HCG與病理妊娠也有一定關系[17-18]。uE3由胎兒肝臟和腎上腺皮質共同合成，孕婦血清uE3水平隨孕周增加而升高，至孕90 d左右達高峰，妊娠期E3主要來自胎盤，以uE3形式進入母體，uE3也是唐氏綜合癥篩查的血清指標[19-20]，母體血清uE3水平也影響病理妊娠的發生[21]。本文對血清AFP、β-HCG、uE3水平與病理妊娠的關系進行研究，結果發現，血清AFP升高組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率升高，血清AFP降低組和正常組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率無明顯差異；血清β-HCG升高組和降低組胎兒先天畸形升高，血清β-HCG升高組早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率高于血清β-HCG降低組和正常組，血清β-HCG降低組早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率變化不明顯；血清uE3降低組胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率升高；孕早期頸項透明層厚度與血清AFP、β-HCG、uE3水平相關。可見，血清AFP升高、血清β-HCG升高、血清uE3降低均增加胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發生率，血清β-HCG降低也增加胎兒先天畸形的發生風險，因此，對于血清AFP、β-HCG、uE3水平異常孕婦，除警惕胎兒染色體異常的發生風險外，也應注意胎兒先天畸形、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破等病理妊娠的發生風險。頸項透明層增厚與先天性心臟病密切相關，與其他畸形也相關，發生妊娠期糖尿病的可能性較大。

[1] DAUD A N, BERGMAN J E, BAKKER M K, et al.Pharmacogenetics of drug-induced birth defects: the role of polymorphisms of placental transporter proteins[J].Pharmacogenomics, 2014, 15(7): 1029-1041.

[2] CASSINA M, DONà M, DI GIANANTONIO E, et al. Firsttrimester exposure to metformin and risk of birth defects: a systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod Update,2014, 20(5): 656-669.

[3] BERRY S A. Newborn screening[J]. Clin Perinatol, 2015, 42(2):441-453.

[4] REEFHUIS J, GILBOA S M, ANDERKA M, et al. the national birth defects prevention study: a review of the methods[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2015, 103(8): 656-669.

[5] WRIGHT D, SYNGELAKI A, BRADBURY I, et al. Firsttrimester screening for trisomies 21, 18 and 13 by ultrasound and biochemical testing[J]. Fetal Diagn Ther, 2014, 35(2): 118-126.

[6] ZHAO F, CHAI D, LU J, et al. Novel chemiluminescent imaging microtiter plates for high-throughput detection of multiple serum biomarkers related to Down’s syndrome via soybean peroxidase as label enzyme[J]. Anal Bioanal Chem, 2015, 407(20): 6117-6126.

[7] BRUN S, LEGUY M C, BRUNEEL A, et al. hCG in screening for aneuploidy: a possible role for its glycoforms[J]. Placenta, 2014,35(6): 425-427.

[8] WILSON G, LIITTI P, P?L?NEN T, et al. A technical and clinical evaluation of a new assay for inhibin A and its use in second trimester Down syndrome screening[J]. Clin Chem Lab Med,2016, 54(9): 1473-1479.

[9] 劉麗華, 盧小青, 劉聰慧, 等. 胎兒頸項透明層厚度聯合血清學檢測在唐氏綜合征篩查中的應用[J]. 中國婦幼保健, 2013,28(17): 2715-2717.

[10] LIU Y, YE X, ZHANG N, et al. Diagnostic value of ultrasonographic combining biochemical markers for Down syndromescreening in first trimester: a meta-analysis[J]. Prenat Diagn, 2015, 35(9): 879-887.

[11] 費冬梅, 劉天盛, 黃紅倩, 等. 超聲監測胎兒頸項透明層增厚與染色體異常關系的研究[J]. 中國婦幼保健, 2015, 30(20):3469-3471.

[12] AYR?S O, TIKKANEN M, ERONEN M, et al. Increased nuchal translucency and pregnancy outcome: a retrospective study of 1063 consecutive singleton pregnancies in a single referral institution[J]. Prenat Diagn, 2013, 33(9): 856-862.

[13] PALOMAKI G E, EKLUND E E, NEVEUX L M, et al.Evaluatingfirst trimester maternal serum screening combinations for Down syndrome suitable for use with reflexive secondary screening via sequencing of cell free DNA: high detection with low rates of invasive procedures[J]. Prenat Diagn, 2015, 35(8):789-796.

[14] 吳杰, 曾海燕. 妊娠中期唐氏綜合征血清學篩查與妊娠結局的研究[J]. 齊齊哈爾醫學院學報, 2015, 36(12): 1723-1725.

[15] TANCRèDE S, BUJOLD E, GIGUèRE Y, et al. Mid-trimester maternal serum AFP and hCG as markers of preterm and term adverse pregnancyoutcomes[J]. J Obstet Gynaecol Can, 2015,37(2): 111-116.

[16] K??ü? N, K??ü? A, DURAN M, et al. Effect of underlying infertility factors on second trimester serum screening results[J]. J Reprod Med, 2014, 59(1/2): 76-80.

[17] VALBUENA H, RAMIS J, SAGALá J, et al. First-trimester screening biochemical markers (free beta-subunit human chorionic gonadotropin, pregnancy-associated plasma protein-A)and risk of early fetal loss[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2015, 41(1):69-76.

[18] ANDROUTSOPOULOS G, GKOGKOS P, DECAVALAS G.Mid-trimester maternal serum HCG and alpha fetal protein levels: clinical significance and prediction of adverse pregnancy outcome[J]. Int J Endocrinol Metab, 2013, 11(2): 102-106.

[19] REN F, HU Y U, ZHOU H, et al. Second trimester maternal serum triple screening marker levels in normal twin and singleton pregnancies[J]. Biomed Rep, 2016, 4(4): 475-478.

[20] 朱繼紅, 陳英紅, 文珂, 等. 超聲測量胎兒頸項透明層厚度與孕中期母體血清學檢測篩查唐氏綜合征[J]. 重慶醫學, 2015,44(17): 2381-2383.

[21] SETTIYANAN T, WANAPIRAK C, SIRICHOTIYAKUL S, et al. Association between isolated abnormal levels of maternal serum unconjugated estriol in the second trimester and adverse pregnancy outcomes[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016,29(13): 2093-2097.