血清FGF21水平與心房顫動風險研究

李偉章，谷凌云，鄒建偉，翁玉龍，鄭若龍，張華

（東南大學醫學院附屬江陰醫院，江蘇 江陰 214400）

盡管針對心房顫動的治療手段近年來已取得很大進展，但房顫治療后復發及并發癥等問題，使得深入探索其病理及心房重構機制很有價值[1]。血清成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）21水平和冠心病、頸動脈粥樣硬化及高血壓呈相關性，但血清FGF21水平和房顫之間的關系研究較少[2-4]。本研究通過采集及分析房顫患者與健康人群血清樣本及臨床檢測指標，擬探討血清FGF21水平與房顫之間的關系，以期在房顫的預防和治療中發揮一定作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年8月-2015年5月于本院心內科就診的326例心房顫動患者作為心房顫動組。其中，男性187例，女性139例。根據美國心臟病協會指南將心房顫動分為3個亞組，分別為陣發性心房顫動組（n=127）、持續性心房顫動組（n=114）和永久性心房顫動組（n=85）。排除糖尿病、甲亢、肝腎功能不全、急性感染、惡性腫瘤及其他嚴重疾病的患者。入組主要病因為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（n=264）及部分高血壓患者（n=62）。同時入選100例健康體檢者作為對照組。本研究經醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 收集受試者的姓名、性別及體重指數，禁食10 h后采集血液標本，通過本院中心化驗室檢測血液總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平，經胸超聲心動圖測定左房直徑、左室射血分數。

1.2.2 血清FGF21檢測 采用Bio Vendor Group試劑盒（美國R&D Systems公司）通過Model450酶標儀（美國BIORAD公司）用ELISA法檢測血清FGF21水平。

1.3 統計學分析

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗或方差分析；計數資料以率表示，用χ2檢驗，相關分析采用Pearson法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組在體重指數、血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組的性別比例、年齡、左房直徑、左室射血分數及血清FGF21水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），心房顫動組患者的年齡高于對照組，左房直徑、左室射血分數及FGF21水平高于對照組。見表1。

2.2 血清FGF21水平與常見心血管危險因素相關性分析

血清三酰甘油、總膽固醇及左房直徑與FGF21水平呈正相關（r=0.378、0.429和0.463，P=0.013、0.004和0.000）；而性別、體重指數、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及左室射血分數均與FGF21水平無相關。

2.3 心房顫動各亞組臨床資料比較

分別對心房顫動各亞組中各指標進行比對，發現3組在性別、體重指數、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、左房直徑及左室射血分數比較，使用ANOVA單因素方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者的血清高密度脂蛋白膽固醇、FGF21比較，經ANOVA檢測，差異有統計學意義（P＜0.05），其中永久性心房顫動組患者的血清高密度脂蛋白膽固醇含量低于持續性新房顫動組和陣發性房顫組。與陣發性心房顫動組比較，持續性心房顫動組及永久性心房顫動組的血清FGF21水平升高。見表2。

表1 兩組臨床資料比較

續表1

表2 心房顫動各亞組臨床資料比較

3 討論

FGF21被廣泛報道參與代謝調節的功能，包括作為一種重要的內源性物質調節機體葡萄糖與脂肪代謝，同時可改善胰島素抵抗、胰島β細胞功能等[5-6]。在肥胖和糖尿病動物模型中，FGF21能夠增加胰島素敏感性和外周組織對糖的攝取，增加脂肪利用和能量消耗，降低胰高血糖素的分泌，從而調節血脂、血糖的代謝[7-9]。在人類脂肪細胞和3T3-L1細胞試驗中，FGF21呈劑量依賴性的增加葡萄糖的消耗[10]。而據最新研究報道，FGF21還能夠改變機體對糖和酒精的攝入偏好[11]。

血脂、血糖的代謝異常誘發的高血壓、糖尿病等疾病一定程度上增加例如患者罹患心血管疾病的風險。近年來，出現了一些關于FGF21與心血管疾病的報道。與野生型糖尿病小鼠模型相比，FGF21敲除的糖尿病小鼠模型心臟功能下降、心肌重塑、氧化應激、心臟脂肪積聚發生的更早更嚴重[12]。PLANAVILA等[13]發現心肌細胞能夠表達和分泌FGF21，在體內或體外培養的心肌細胞中，通過補充外源性FGF21，能夠逆轉FGF21敲除的心肌肥大標志物產生增加、炎癥通路激活、抑制脂肪酸氧化等改變。在冠狀動脈結扎的小鼠模型中，肝細胞能夠增加FGF21的表達和分泌，通過外源性補充FGF21，能夠減少心肌梗死面積，改善左心室功能，且FGF21過表達小鼠的心肌梗死程度明顯低于野生型小鼠[14]。FGF21還被報道可通過刺激脂肪組織分泌脂聯素和抑制肝臟膽固醇合成，發揮其抗動脈粥樣硬化作用[15]。在動脈粥樣硬化大鼠模型中，FGF21能夠降低血清甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇水平，升高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，從而減輕大鼠動脈粥樣硬化水平[16]。

然而，臨床統計分析發現肥胖人群的血清FGF21水平升高，且更易發生心血管疾病[17]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清FGF21水平也升高，血清FGF21水平與空腹血糖、脂蛋白A1、甘油三脂呈顯相關，而與體重指數、高密度脂蛋白膽固醇和胰島素等指標無相關性[2]。本研究也證實心房顫動患者血清FGF21水平升高，且血清FGF21水平與血清甘油三酯、總膽固醇、及左室射血分數呈正相關。這種臨床與動物模型相矛盾的結果，有研究指出可能是由于機體代謝失衡出現了FGF21抵抗，因此循環系統中代償性地增加了FGF21的分泌所致[4]。

值得一提的是，最新研究發現，風濕性心臟病房顫患者心房組織中FGF21的含量高于風濕性心臟病竇性節律患者，且FGF21的信使RNA表達水平與心房纖維化水平呈正相關，提示FGF21可能參與了風濕性心臟病房顫患者的心房纖維化的發展及維持[18]。關于心房纖維化如何參與房顫的發生，根據已報道的結果推測可能是由于心房纖維化導致心肌間纖維的長度和厚度的增加，起到了分割心肌及增加肌束間生物絕緣作用，導致沖動傳導異常及各相異性增加，進而促成電興奮在心房內形成局部的傳導阻滯最終促進房顫的發生[19]。結合本研究發現，筆者推測由心肌細胞分泌的FGF21可能通過促進及維持心房纖維化參與了房顫的發生及維持，其具體機制仍需進一步探索和研究。

綜上所述，本研究結果發現血清FGF21作為房顫預測指標，并進一步提示FGF21可能參與了心房顫動的發展過程。有研究報道，持續性鍛煉能夠降低老年人體內肝脂含量及血清FGF21水平[20]。提示老年患者可以通過加強鍛煉來減少心房顫動發生的風險。

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